第二章 药物代谢动力学 （Pharmacokinetics） 研究内容： 药物体内过程 机体对药物的处置 （disposition） 吸收(absorption) 分布 (distribution) 代谢(metabolism) 排泄 (excretion) 体内药物浓度（血药浓度）动力学规律

第一节 药物的跨膜转运 药物在体内的跨膜转运方式： 简单扩散 被动转运 易化扩散 滤过扩散 主动转运 膜动转运

一、被动转运（下山转运） 特点：（1）药物顺浓度差转运 （2）不耗能 （3）不需要载体 （4）无饱和性、竞争性。 易化扩 散除外

当药物pKa不变时，改变溶液的pH，可明显影响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。 归纳：弱酸性药物在酸性环境中，解离 少，吸收多，排泄少； 在碱性环境中，解离多，吸收少， 排泄多。

二、主动转运（active transport） 特点：（1）药物逆浓度差转运 （2）耗能 （3）需要载体 （4）有饱和限速及竞争性抑制 三、膜动转运 极少数药物通过这种方式转运 胞饮 胞吐 。

第二节 药物的体内过程 一、吸收(absorption) 给药部位 进入 血液循环 （一）胃肠道给药 方式 口服(per os) 第二节 药物的体内过程 一、吸收(absorption) 给药部位 进入 血液循环 （一）胃肠道给药 方式 口服(per os) 舌下(sublingual) 直肠(per rectum) 吸收部位 口服 小肠粘膜 舌下 颊粘膜 直肠 直肠粘膜

首关消除(first pass elimination) 肝脏灭活 体循环的药量减少 药效减弱 (二) 注射给药 静脉注射(intravenous injection,iv) 静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌内注射(intramuscular injection,im) 皮下注射(subcutaneous injection,sc)

（三）呼吸道给药 肺泡吸收 5 m左右微粒 小支气管沉积 10 m左右微粒 鼻咽部 喷雾剂 （四）经皮给药 脂溶性 促皮吸收剂

二、分布(distribution) 定义 ：血液循环 组织器官 影响因素： 与血浆蛋白结合 D + P DP 定义 ：血液循环 组织器官 影响因素： 与血浆蛋白结合 D + P DP 竞争置换 结合型99% 游离型1% 结合型98% 游离型2% 例：双香豆素+保泰松 抗凝作用 或自发性出血

器官血流量 硫喷妥钠静脉给药 与组织的亲和力 Ｉ131在甲状腺中浓度高，治疗诊断甲亢 氯喹在肝脏中浓度高，治疗阿米巴肝病 。

体液的pH值 pH7.4 pH7.0 血脑屏障 体内屏障 胎盘屏障 血眼屏障 孕妇服药应非常慎重

三、生物转化（biotransformation; 药物代谢 drug metabolism） 定义: 体内 , 化学结构和药理活性 定义: 体内 , 化学结构和药理活性 后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加 步骤： 第一步： 药物 氧化、还原、水解 代谢产物 （葡萄糖醛酸） 结合 第二步： 药物或代谢物 结合产物 （活性消失或降低、 水溶性增加易于排出）

部位：肝脏 微粒体 主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochrome P450 enzymatic system） 临床意义： 肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂 例: ① 酶诱导剂 饮酒 苯妥英钠+口服降糖药 降糖作用 利福平+口服避孕药 避孕失败 ② 酶抑制剂 氯霉素+口服降糖药 低血糖 药物相互作用

四、排泄(excretion) 肾脏 肾小球过滤 肾小管 水分重吸收 主动分泌通道 特点：1.尿药浓度高 2.尿药重吸收（尿液pH） 药物及代谢物 排出体外 肾脏 肾小球过滤 肾小管 水分重吸收 主动分泌通道 特点：1.尿药浓度高 2.尿药重吸收（尿液pH） 3.竞争抑制现象 (丙磺舒与青霉素） 影响因素：1.肾功能 2.尿液pH值

。 胆汁排泄 肝肠循环 其他排泄 肠道 肺 乳汁 唾液 泪液 汗液 胃

第三节 药动学的基本概念 一. 血液浓度变化的时间过程 药峰浓度（Cmax) 药峰时间 (Tpeak) 第三节 药动学的基本概念 一. 血液浓度变化的时间过程 。 药峰浓度（Cmax) 药峰时间 (Tpeak) 潜伏期 (latent period) 持续期 (persistent period) 残留期

血管外单次用药的时间-药物浓度曲线图

一次给药的药时曲线 血药浓度mg/l 时间 残留期 持续期 药峰时间 潜伏期 药峰浓度 最低中毒浓度 最低有效浓度 安全范围 转化排泄过程 。 血药浓度mg/l 时间 残留期 持续期 药峰时间 潜伏期 药峰浓度 最低中毒浓度 最低有效浓度 安全范围 转化排泄过程 吸收分布过程 。 一次给药的药时曲线

二、 药动学的基本参数 绝对生物利用度 F= 口服等量药物AUC × 100% 静注等量药物AUC 相对生物利用度 F= 受试药AUC ×100 % 标准药AUC

MTC . C t A B MEC . 某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较 F（AUC）相等，但Tpeak及Cmax不等

反映肝肾功能的状态 血浆清除率 CL 单位时间多少容积血浆中药物清除 L•Kg-1 •h-1 表观分布容积Vd 推算体内药物总量（A）在理论上应占有的体液容积。 A (mg) Vd = C0 (mg •L-1) .

半衰期 (half-life time t1/2) 定义 血药浓度 下降一半 时间 值恒定不变 与血药浓度、给药途径无关 与肝肾功能有关。 药物分类的依据. 预测达到稳态血药浓度的时间. 确定给药间隔时间. 预测药物基本消除的时间. 特点 （恒比消除） 意义

消除动力学 . .

机体消除功能正常，体内药量未能超过机体的最大消除能力时。 t1/2=0.693/k 恒比消除（一级动力学消除） 机体消除功能正常，体内药量未能超过机体的最大消除能力时。 t1/2=0.693/k 大多数药物按一级消除动力学消除，经过5个t1/2体内药物基本消除干净 。

机体消除功能低下或用药剂量过大超过机体的最大消除能力。 . 恒量消除（零级动力学消除） t1/2=C0/2k0 机体消除功能低下或用药剂量过大超过机体的最大消除能力。 非线性消除

三、房室模型 分布 药物 吸收 中央室 周边室 消除

四、连续多次给药的药时曲线及稳态血药浓度 1 2 3 4 5 6 血药浓度 时间 Cmax Cmin

。 分次给药时药物在体内蓄积的动态过程 给药 0 1 2 3 4 5 6 给药 0 1 2 3 4 5 6 (t1/2间隔) 后 前 后 前 后 前 后 前 后 前 后 前 后 给剂量D 体内药量 1.0 0.5 1.5 0.75 1.75 0.88 1.88 0.94 1.94 0.97 1.97 0.99 1.99 体内蓄积 50 75 88 94 97 98.5 (%) 给剂量2 D 体内药量 2.0 1.0 3.0 1.5 3.5 1.75 3.75 1.88 3.88 1.94 3.94 1.97 3.97 体内蓄积 50 75 88 94 97 98.5 首剂2D后 体内药量 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 体内蓄积 100 100 100 100 100 100