胰岛素强化治疗的临床应用 马建华 吴锦丹

UKPDS:Cardiovascular Risk Increases With Increasing Glyceamia 80 – MI Microvascular endpoints Adjusted Incidence per 1000 Person-Years (%) Updated Mean A1C (%) 60 – 40 – 20 – 0 –  5 6 7 8 9 10 11 Based on the results of the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 35 secondary multivariate observational analysis, the graph shows that the increase in incidence rate for microvascular endpoints was greater over the range of increasing glycemia values than was the increase in incidence rate for myocardial infarction (MI). Whereas the risk of microvascular disease increased only at extreme blood glucose levels, the risk of MI increased with any elevation of glycemia above normal. At near-normal glycosylated hemoglobin (A1C) levels, the risk of MI was 2 to 3 times that of a microvascular endpoint. The higher incidence of MI compared with that of microvascular disease in patients within the lowest category of 10-year updated mean A1C suggests that a glycemic effect accounts for at least part of the excess cardiovascular risk in diabetes, beyond that explained by the conventional risk factors of dyslipidemia, hypertension, and smoking. The results of UKPDS 35 demonstrated that: The risk of diabetic complications in patients with type 2 diabetes is strongly associated with hyperglycemia Any reduction in A1C is likely to diminish risk Those with A1C values in the normal range (<6.0%) have the lowest risk Although tissue damage from hyperglycemia may not readily be overcome and epidemiologic associations cannot always be transferred to clinical practice, UKPDS 35 provided a meaningful estimate of risk reduction that might be achieved by therapeutically lowering A1C values by 1%. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321:405-412. Adapted from Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:405-412.

达到并保持HbA1c达标 FPG和PPG的作用 贡献% A1C范围(%) 空腹血糖（FPG） 30% 餐后血糖（PPG） 50% 55% 100 空腹血糖（FPG） 70% 60% 55% 50% 30% 80 餐后血糖（PPG） 贡献% 60 40 1、这项研究表明，在不同的糖化血红蛋白水平下，空腹血糖和餐后血糖对糖化血红蛋白的贡献是不同的。 2、糖化血红蛋白水平越高，空腹血糖对HbA1c的贡献就越大。 3、即使是在HbA1c<7.3%这样一个接近控制目标的状态下，空腹血糖对糖化血红蛋白的贡献仍要达到30%，因此在这种情况下，仍可以使用基础胰岛素治疗来进一步控制空腹血糖，从而使糖化血红蛋白更好地达标。 70% 50% 45% 20 40% 30% >10.2 10.2-9.3 9.2-8.5 8.4-7.3 <7.3 A1C范围(%) Monnier L , et al, Diabetes Care. 2003 Mar;26(3):881-5

全新的2型糖尿病胰岛素治疗理念 2型糖尿病患者 血糖（mg/dl） 正常人 正常人 一天中的时间点 400 300 200 100 6:00 2型糖尿病患者 血糖（mg/dl） 1、这张图各位可能在其他场合也见到过，主要是为了说明2型糖尿病患者与正常个体血糖间的差异。绿色曲线代表了正常人的血糖，蓝色曲线代表了2型糖尿病患者的血糖。可见2型糖尿病患者的血糖较正常人有非常明显的升高。 2、如果我们用基础胰岛素治疗患者，主要是希望能降低患者的整体血糖水平。重要的是要将空腹血糖水平降低至100mg/dl以下。空腹血糖的恢复会发挥很大的作用，包括有效恢复急性胰岛素的分泌。这不仅是空腹血糖的下降，对餐后血糖和整体曲线下血糖面积的下降也是非常有效的。 3、当然在这种情况下，患者的餐后血糖会有相当程度的升高，但重要的是在处理餐后高血糖前应先将空腹血糖降低至理想的状态。 正常人 正常人 6:00 10:00 14:00 18:00 22:00 02:00 06:00 一天中的时间点 Polonsky KS ,et al, N Engl J Med. 1988 May 12;318(19):1231-9

不同胰岛素的药效动力学 时间（小时） 1型糖尿病 4.0 3.0 2.0 1.0 24 20 16 12 8 4 NPH 胰岛素皮下注射 1型糖尿病 24 20 16 12 8 4 20例 NPH 特慢效胰岛素锌悬液 mg/kg/min 通过胰岛素泵 持续皮下胰岛素输注 mmol/kg/min 采用钳夹和葡萄糖输注技术，在20位1型糖尿病患者中，对来得时® （甘精胰岛素）与NPH、特慢胰岛素和持续皮下胰岛素输注（CSII）的药代动力学和药效学进行了比较。 来得时®的作用时间长于NPH胰岛素。来得时®的作用能维持24小时，而且没有峰值，因此可模拟CSII的作用。 特慢胰岛素的峰值与NPH相似，特慢胰岛素的药代动力学和药效学指标变异也比来得时®大。 甘精胰岛素 0 4 8 12 16 20 24 时间（小时） Adapted with permission from Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148. 1. Lepore M, Pampanelli S, Fanelli C, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analogue glargine, NPH insulin, and Ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes. 2000; 49:2142-2148.

胰岛素强化治疗 CSII (continue subcutaneous insulin injection ) MDI (multiple daily injection )

胰岛素泵（Insulin Pump） 胰岛素泵两种输注方式 胰岛素泵能模拟正常胰腺的胰岛素分泌模式，持续24小时向患者体内输入微量胰岛素。  持续皮下胰岛素输注（CSII） 胰岛素泵能模拟正常胰腺的胰岛素分泌模式，持续24小时向患者体内输入微量胰岛素。 胰岛素泵两种输注方式 基础输注率 （Basal rate) 控制两餐间和夜间的血糖的基础胰岛素 餐前负荷量 ( Bolus) 控制餐后血糖和高血糖校正所需的胰岛素量

如何选择和应用持续皮下胰岛素泵治疗2型糖尿病

目 的 观察短期胰岛素泵强化治疗对处于高血糖期的2型糖尿病患者的降糖效果，并探讨其适应症、合理疗程和影响疗效及胰岛素用量的相关因素

对象与方法 2型糖尿病患者 新诊断或既往应用口服降糖药或胰岛素控制不佳而需住院行胰岛素治疗的患者 用CSII治疗10天以上者

CSII组 统一使用优泌林R(100U/ml)笔芯作为泵用胰岛素 通常起始剂量50％～60％左右作为基础量，40％～50％作为餐前量 监测手指末梢血糖日9次

剂量调整 初始剂量：由专科医生根据患者饮食、运动、体重、血糖水平、并存症情况及既往用口服药或胰岛素的剂量等指标综合估算确定 调整剂量：根据血糖监测结果，直至达到预期目标，以血糖控制达到预期目标后5－7天撤泵改用其它治疗 预期目标：清晨空腹血糖3.5-7.0mmol/L、餐后2h血糖<9.0 mmol/L、睡前血糖<8.0mmol/L

入组情况 用泵10天以上的共1364例 男694例，女670例 平均年龄56.69±11.07岁 BMI 24.30±3.44 kg/m2

观察指标 （1）血糖控制情况(血糖、达标时间） （2）胰岛素用量 （U/Kg.d) （3）低血糖的风险 (<2.8mmol/L)

统计学处理 SPSS11.0统计软件 对组间数据进行t检验 计数资料用χ2检验

前5天胰岛素及血糖情况 13.5± 4.61 8.66± 3.22** 7.74±2.72** 7.40±2.08** 时间 治疗前 第一天 第二天 第三天 第四天 第五天 FPG 13.5± 4.61 8.66± 3.22** 7.74±2.72** 7.40±2.08** 7.11±2.03** 6.81±1.77** PPG 19.9± 5.76 13.40± 4.92* 11.84±4.59** 11.56±3.88** 11.13± 3.25** 10.60± 3.12** 胰岛素总量 42.23± 12.47 45.43± 14.78 46.67±16.5 46.01±18.75 46.44± 19.28 单位用量 0.65±0.21 0.69±0.23 0.71±0.27 0.70±0.30 0.71±0.30 基础量比例 57% 59% 61%

达标时胰岛素的用量 平均血糖达标时间为5.67±2.63天 达标时胰岛素日总量平均为44.68±17.88 u，单位胰岛素用量为0.69±0.31 u/kg/d 达标时的餐前量：早餐前平均7.7±3.51u，午餐前和晚餐前约5.7±2.62u 基础量多数设定为3段： 0 ～5点：约0.60±0.27u/h 5～17点：1.6±0.68u/h 17～24点：0.85±0.39 u/h 总体上基础量占日总量的比例为61％

达标后胰岛素的用量 下泵时胰岛素日总量为0.63±0.25 u/kg/d，较达标时减少8.8％(P<0.05)

特殊情况下胰岛素的用量 夜间低血糖：减少夜间基础量，最小为0.1u/h或暂停使用泵

对初诊断的糖尿病患者的分析 血糖达标的时间平均为4.83±2.34天 达标时单位胰岛素用量为0.70±0.23 u/Kg/d 21.9%的患者在强化治疗结束后仅用治疗性生活方式干预

相关性分析 达标时的胰岛素总量 ： 2hPG（r=0.276，p=0.034） HbA1c (r=0.187, p=0.045) BMI (r=0.291, p=0.016) WHR(r=0.432, p=0.001) TG (r=0.128, p=0.047)独立相关 FPG，2hPG，HBA1c，BMI，WHR、TG

相关性分析 达标时间 FPG（r=0.298, p=0.017） 2hPG(r=0.211, p= 0.039) 独立相关 FPG，2hPG，HBA1c ，TG

结 论 CSII作为2型糖尿病患者胰岛素强化治疗的一种新手段，特别适用于初诊断的及处于高血糖急性期的2型糖尿病患者，尤其对清晨高血糖（包括黎明现象和低血糖后反应性高血糖）是一种理想的治疗措施

结 论 患者入院时的血糖、血脂水平与其血糖达标的时间及胰岛素用量有关，后者还与体重指数、腰－臀比相关，这有助于指导临床确定初始治疗剂量，缩短患者住院时间，减低费用－效益比

老年2型糖尿病患者应用胰岛素泵的有效性和安全性

目 的 比较持续皮下胰岛素注射（CSII）和多次皮下胰岛素注射（MDI）在年龄≥ 60岁的老年2型糖尿病病人中治疗的有效性和安全性

老年患者的危险因素 可能存在着记忆力的减退导致胰岛素应用错误 注射剂量不准确 误餐 肝脏或肾脏功能相对减退

对象与方法 2型糖尿病患者 年龄≥6 0岁 糖尿病病程1年以上 既往应用口服降糖药或胰岛素控制不佳而需住院行胰岛素治疗的患者。

排除标准 有严重心、肝肾功能损害 有糖尿病急性并发症 有任何心理或认知上的问题可能会妨碍其坚持强化治疗的 或在过去一年有两次以上的严重低血糖事件或经常出现无意识的低血糖的患者

分 组 CSII组236例 MDI组206例

CSII组 统一使用优泌林R(100U/ml)笔芯作为泵用胰岛素 通常起始剂量50％～60％左右作为基础量，40％～50％作为餐前量 监测手指末梢血糖日9次

MDI组 常规早、中、晚三餐前注射优泌林R，睡前注射优泌林N 常规监测血糖日5次（三餐前、早餐后和睡前） 根据需要监测餐后或夜间血糖

观察指标 （1）血糖控制情况 （2）胰岛素用量 （3）低血糖的风险

统计学处理 SPSS11.0统计软件 对组间数据进行t检验 计数资料用χ2检验

达标时间和胰岛素用量 血糖达标时间： CSII组为6.3±2.1天 MDI组为7.4±2.5天 (P<0.05) 达标时单位体重胰岛素用量： CSII组为0.63±0.24 IU/Kg/d MDI组为0.65±0.31 IU/Kg/d（P>0.05）

低血糖事件 低血糖事件： CSII组71例次 MDI组为65例次 (P>0.05) 严重低血糖事件: CSII组11例次 CSII组和小于60岁的CSII组比较，低血糖的发生也没有明显差异 （P>0.05）

结 论 对年龄大于60岁的老年2型糖尿病来说，在急性高血糖期给予CSII和MDI治疗都能取得理想的血糖控制 结 论 对年龄大于60岁的老年2型糖尿病来说，在急性高血糖期给予CSII和MDI治疗都能取得理想的血糖控制 CSII能取得更为理想的血糖控制，而且并不增加低血糖发生的风险 对于那些需要强化治疗但又不愿行多次注射的老年2型糖尿病病人可能是一个更好的选择

胰岛素泵在合并感染的2型糖尿病患者中的临床应用

背 景 糖尿病患者易发生感染，其发生率约为35％－90％ 感染还往往加剧糖尿病的糖、脂肪、蛋白质的代谢紊乱，诱发高血糖危象 背 景 糖尿病患者易发生感染，其发生率约为35％－90％ 感染还往往加剧糖尿病的糖、脂肪、蛋白质的代谢紊乱，诱发高血糖危象 感染期间积极控制高血糖状态对感染控制，纠正体内的代谢紊乱都很重要

分 组 CSII感染组157例，年龄61.8±13.1岁 MDI感染组150例，年龄60.3±12.8岁 分 组 CSII感染组157例，年龄61.8±13.1岁 MDI感染组150例，年龄60.3±12.8岁 CSI非感染组160例，从同期接受CSII治疗的非感染的575例糖尿病患者中配对选取的，年龄59.3±12.5

组别 时间 天数 6点 9点 11点 17点 22点 CSII感染组 1 10.42±3.24 14.04±4.62 15.41±5.41 11.87±5.38 11.27±4.93 2 8.16±2.16 12.50±4.19 10.57±4.28 8.54±3.08 10.25±3.78 5 7.47±2.53 10.48±3.29 7.90±2.21 8.07±3.16 8.22±3.07 MDI感染组 11.6±3.21 13.59±4.16 14.06±5.60 12.76±4.86 11.92±4.21 8.75±2.71* 12.43±4.27 11.04±4.40 10.58±4.36* 11.05±4.19* 8.08±1.95* 10.96±2.90 9.45±3.19 9.10±4.13 9.02±3.21* CSII非感染组 10.34±2.93 14.10±4.28 14.62±5.53 10.50±5.06 10.22±4.50 7.40±2.33 11.90±4.27 9.62±4.03 8.03±3.02 9.61±3.41 6.83±1.85 10.89±3.21 8.21±3.22 7.51±2.78 7.95±2.90

各组胰岛素用量比较 例数 单位体重胰岛素用量（U/Kg/d） 第1天 第2天 第3天 第4天 第5天 CSII感染组 157 0.52±0.26 0.67±0.24 0.72±0.28 0.75±0.29 0.77±0.30 MDI感染组 150 0.45±0.21 0.57±0.22* 0.75±0.23 0.83±0.52* 0.87±0.55** CSII非感染组 160 0.43±0.22 0.59±0.17 0.63±0.18 0.65±0.20

结 论 在合并感染的糖尿病病人中，CSII组血糖控制更好，达标时间更快，而且单位体重的胰岛素用量更低 结 论 在合并感染的糖尿病病人中，CSII组血糖控制更好，达标时间更快，而且单位体重的胰岛素用量更低 在CSII治疗组中，感染组与非感染组比较胰岛素的用量约增加18％

目 的 比较连续皮下胰岛素注射（CSII）和多次皮下胰岛素注射（MDI）在肥胖2型糖尿病病人中应用

分 组 CSII肥胖组206例 MDI肥胖组180例 非肥胖2型糖尿病228例

一般资料 例数（男/女） 年龄 BMI WHR 病程 CSII肥胖组 206(97/109) 56.95±11.18 27.59±2.28 0.93±0.07 4.02±4.05 CSII非肥胖组 228（111/117） 57±11.0 22.1±2.1** 0.90±0.92** 5.8±9.2

一般资料 TC TG HDL-C LDL-C HbA1c (%) 空腹C-P 餐后C-P CSII肥胖组 4.87±1.23 2.27±2.17 0.93±0.23 2.99±0.95 9.14±1.89 1.53±1.20 3.80±2.2 CSII非肥胖组 4.67±1.1 1.63±2.1** 1.06±0.45** 2.93±0.99 9.52±2.43 1.16±1.1** 2.71±2.1**

结 果 达标时间：CSII肥胖组6.20±2.12d MDI肥胖组7.22±2.17d* 单位体重的胰岛素用量： 结 果 达标时间：CSII肥胖组6.20±2.12d MDI肥胖组7.22±2.17d* 单位体重的胰岛素用量： CSII肥胖组0.70±0.15 IU/Kg/d MDI肥胖组0.74±0.20 IU/Kg/d* CSII非肥胖组0.61±0.23 IU/Kg/d **

肥胖组治疗前和治疗10天后血糖情况比较 三餐前明显,早餐后和睡前不明显

相关性分析 血糖达标时胰岛素日总量 ：PPG（r=0.288，p=0.022），HbA1c (r=0.210 p=0.035), BMI (r=0.431, p=0.001)，WHR (r=0.455，p=0.001) 达标天数 ：FPG（r=0.274，p=0.019），PPG（r=0.311，p=0.010）

结 论 在肥胖的2型糖尿病病人的治疗中CSII能在单位胰岛素用量更低的情况下更快、更有效的控制血糖，从而减少了加重胰岛素抵抗和体重增加的风险

DKA早期：用CSII还是CVII更合理？

两组患者前5天血糖比较

两组患者胰岛素用量比较

结 论 DKA早期，CSII治疗： 患者血糖更稳定于目标血糖水平 全天血糖的波动幅度减轻 是一种较理想的治疗模式

胰岛素泵的药代动力学优点 CSII vs. MDI 使用短效胰岛素，吸收比中效胰岛素容易预测(吸收的差异3%比52%*) 一个固定的注射部位,减少因注射部位不同而造成吸收变异 消除皮下胰岛素蓄积池 个体化的胰岛素输注，更好地配合生理需要 第1天: 预期峰值1 第2天: 未成熟峰举例 2 胰岛素作用 (峰值) 作用的小时数 6 12 18 24 第3天: 延迟峰举例, 胰岛素累积的结果 2 Lauritzen: Diabetologia 1983; 24:326-9