肝性脑病（Hepatic Encephalopathy/HE) 上海市第二医科大学附属仁济医院 上海市消化研究所 范竹萍 副主任医师

肝性脑病（Hepatic Encephalopathy/HE） 定义 严重肝病引起 以代谢紊乱为基础 中枢神经系统功能失调的综合病症

肝性脑病（Hepatic Encephalopathy/HE） 病因 大量肝细胞坏死 急性肝病（病毒性肝炎、药物或毒素引起的肝炎） 大量肝细胞变性 妊娠期脂肪肝、Reye综合症 有功能的肝细胞总数减少和肝血流改变 肝硬化、重症慢活肝、原发性肝癌

肝性脑病分型 急性肝功能衰竭(A) 门体分流和肝细胞内在性疾病(B) 肝硬化和门脉高压/或门体分流(C)

轻微肝性脑病(MHE) 脑功能受损,但无临床症状 心理和神经生理测试可发现异常 最常见的神经认知缺陷为注意力和运动异常 部分表现为睡眠异常 部分活动如驾驶受影响

肝性脑病（Hepatic Encephalopathy/HE） 发病机制 肠道和体内的一些有害代谢物  进入体循环 透过血脑屏障 导致大脑功能紊乱

肝性脑病（Hepatic Encephalopathy/HE） 发病机制 氨中毒学说 -氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)复合体学说 胺,硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用 假神经递质学说 氨基酸代谢不平衡学说

肝性脑病（Hepatic Encephalopathy/HE） 与肝性脑病有关的因素 氨 内源性神经毒素 氨 苯酚 硫醇 短,中链脂肪酸 神经递质和受体的改变 假性神经递质 GABA 血脑屏障通透性增加

HE:发病机制 氨中毒学说

HE:发病机制 肝功能衰竭时氨在肝脏的代谢 氨在肝脏通过生物转化生成尿素和谷胺酰胺减少80% Gerber et al, Drugs 2000; 60: 1354

HE:发病机制 肝功能衰竭时氨在脑的代谢 星形细胞是脑内氨的主要解毒部位 谷氨酸转变成谷氨酰胺 高血氨时谷氨酰胺由星形细胞向细胞外间液的弥散 受限 谷氨酰胺使星形细胞水肿 Blei, Liver Transplantation 2000; 6: S14

HE:发病机制 氨的神经毒性 脑水肿 急性 慢性 Alzheimer II型 星型细胞毒 颅内压增加 脑疝 Clemmesen et al, Hepatology 1999; 29: 648 Butterworth, Journal of Hepatology 2000; 32 (suppl 1): 171

HE:发病机制 其它神经毒素 硫醇 苯酚 短链和中链脂肪酸 抑制Na+ /K+ – ATP酶 ,潜在的氨毒性 Cause fetor hepaticus 苯酚 肠道内合成,来源于芳香族氨基酸 短链和中链脂肪酸 生理情况下肠道产生,也可由肝脏产生 抑制Na+ /K+ – ATP酶和肝尿素合成 增加脑对色氨酸的摄取 Weissenborn, Ballieres Clin Gastroenterol 1992; 6: 609

HE:发病机制 氨、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用 蛋氨酸细菌甲基硫醇（肝臭） 长链脂肪酸→短链脂肪酸（戊、己、辛酸） 在 肝性脑病，血浆、脑脊液浓度升高，诱发实验性肝性脑病

HE:发病机制 血脑屏障通透性增加 血脑屏障通透性增加 急性肝衰 大脑水肿趋势 神经氨基酸吸收增加 葡萄糖,酮体和基本氨基酸吸收减少 谷氨酰胺合成增加 慢性肝衰 Gerber et al, Drugs 2000; 60: 1354

HE:发病机制 神经递质和受体的变化 肝硬化时氨基酸代谢改变 血和脑内芳香族氨基酸与支链氨基酸的比例增加 芳香族氨基酸是神经递质的前体 神经递质的合成由丰富的前体调节 假性神经递质与真性神经递质竞争同一受体 James, The American Journal of Surgery 2002; 183: 424

HE:发病机制 神经递质学说 酪氨酸、苯丙氨酸 酪胺、苯乙胺 分 解 左旋多巴 多巴胺 取代突触中的正常递质 去甲肾上腺素 神经传导障碍 肠道脱羧酶 酪胺、苯乙胺 单胺氧化酶 分 解 脑内ß羟化酶 左旋多巴 鱆胺，苯乙醇胺（假神经递质，1／10活性） 多巴胺 取代突触中的正常递质 去甲肾上腺素 神经传导障碍 真性神经递质

Serotonin (5-hydroxytryptamine) HE:发病机制 假性神经递质 正常神经递质 氨基酸前体 “假” 性神经递质 多巴胺 酪氨酸 Tyramine 去甲肾上腺素 Octopamine 苯丙氨酸 Phenethyamine Phenylethanolamine Serotonin (5-hydroxytryptamine) 色氨酸 (?) Tryptamine Histamine 组氨酸 James, The American Journal of Surgery 2002; 183: 424

HE:发病机制 γ一氨基丁酸(GABA)神经传导 运动功能损害 意识损害 GABA／BZ复合体（GABA受体） GABA受体↑→神经传导抑制 以上两点为HE临床表现 Jones, Pathophysiology of Liver Disease 2000; 4: 467

HE:发病机制 氨基酸代谢不平衡学说  支链氨基酸（BCAA）减少→色氨酸→5-羟色胺  BCAA／AAA＝3.5→l-1.5  严重肝病激发高胰岛素血症→蛋白质分介↑

肝性脑病发病机制 总结 内源性神经毒素 高血氨与下列因素有关 除血氨外还可有另一些神经毒素 HE的严重程度 增加脑内谷氨酰胺量 脑内谷氨酰胺量增加引起星形细胞水肿, 脑水肿,可能脑疝 慢性肝功能衰竭时Alzheimer ll 型星形细胞 除血氨外还可有另一些神经毒素 硫醇,苯酚,短和中链脂肪酸

肝性脑病发病机制 总结 可有血脑屏障通透性增加致脑水肿 假性神经递质可竞争同一受体 肝功能衰竭时大脑诱导编码关键蛋白的基因表达

HE临床表现 急性肝性脑病：诱因不明显，数日内昏迷、死亡 慢性肝性脑病：常有诱因，慢性反复发作性木僵与昏迷

肝性脑病的临床分期(Westhaven grading) HE临床表现 肝性脑病的临床分期(Westhaven grading) 分期 精神改变 扑翼样震颤 脑电图改变 I（前驱期） 轻度神态模糊，失定向， 思维变慢，情绪或举止改变。 + 轻度 II（昏迷前期）嗜睡，性格改变，举止异常， 欣快，骚动 。 ++ 轻度 III (昏睡期） 木僵，能说话并听从简单命令， 言语不清，明显神态模糊， +/- 重度 昏睡状态，可以唤醒。 IV期 (昏迷期) 神志完全丧失，不能唤醒。 - 重度

HE临床表现  常见诱因： 肝功能损害严重者：明显黄症，出血倾向，肝臭，并发各种 感染，肝肾综合症、脑水肿。 ①消化道出血②继发感染③利尿剂的应用④中枢神经系统抑 制药物之应用⑤高蛋白饮食⑥氮质血症⑦电解质紊乱，如低 血钾低血钠及碱中毒（8）外科手术（9）便秘⑩饮酒

2．脑电图检查：节律变慢，θ波(4-7次／秒)δ波(1-3次／秒)。 4．简单智力测验：对早期肝性脑病包括亚临床肝病最有用， 肝性脑病 实验室和其它检查 1．血氨：空腹动脉血氨比较稳定可靠。 2．脑电图检查：节律变慢，θ波(4-7次／秒)δ波(1-3次／秒)。 3．诱发电位：视觉诱发电位。 4．简单智力测验：对早期肝性脑病包括亚临床肝病最有用，

肝性脑病 实验室检查 血氨水平在部分病人相关性好 HE病人脑脊液谷氨酸和谷氨酰胺可能升高 实验室检查并不能为HE的诊断提供依据 肝功能:ALT,AST, AP, gamma GT,血糖,电解质,肌酐,尿素氮,酒精浓度,血气分析,血培养,腹水常规,全血分析, CRP, ESR 血氨水平在部分病人相关性好 标本的处置影响`血氨水平 HE病人脑脊液谷氨酸和谷氨酰胺可能升高

肝性脑病 神经心理测试(数字连接试验A和B)

肝性脑病 神经心理测试(Digit-symbol test and line tracing test)

肝性脑病 脑电图 脑电图改变为非特异性,因而 难以用作诊断 对大脑功能异常的评价和HE 分级有用

肝性脑病 其它检查 MRI MRS(Magnetic resonance spectroscopy ,MRS) Positron emission tomography (PET)

是一临床诊断 诊断依据 肝性脑病诊断 2．精神紊乱、昏睡或昏迷。 3．肝性脑病诱因。 4．明显肝功能损害或血氨升高。 1．严重肝病和（或）广泛门体侧支循环。 2．精神紊乱、昏睡或昏迷。 3．肝性脑病诱因。 4．明显肝功能损害或血氨升高。 5．扑击样震颤和典型脑电图改变（参考）

肝性脑病鉴别诊断 糖尿病 低血糖 尿毒症 脑血管意外 脑部感染 镇静剂过量

MHE诊断 没有明显临床表现,但通过神经心理测试可识别 大脑功能测试:神经心理测试,脑电图,神经影像学等

肝性脑病治疗 （二）减少肠内毒物的生成和吸收 1．饮食 禁食蛋白质 神志清楚后，逐步至40~60g／日（含支链 氨基酸、植物蛋白质最好） 生理盐水或弱酸性溶液灌肠（如稀醋酸液）（一）消除诱因 （二）减少肠内毒物的生成和吸收 1．饮食 禁食蛋白质 神志清楚后，逐步至40~60g／日（含支链 氨基酸、植物蛋白质最好） 热量5.0~6.7J（碳水化合物） 足量维生素 2．灌肠或导泻 乳果糖加水灌肠

肝性脑病治疗 3．抑制细菌生长：口服新霉素，甲硝唑 结肠 乳果糖 细菌 乳酸＋醋酸 1）使肠道酸化，有益细菌生长 乳果糖 细菌 乳酸＋醋酸 1）使肠道酸化，有益细菌生长 2）H＋＋NH3=NH4血氨↓ 3）引起渗透性腹泻 4）增加细菌对氨的利用 付作用：腹胀，腹泻，少数腹痛呕吐。

肝性脑病治疗 (三)促进有毒物质的代谢消除，纠正氨基酸代谢的紊乱 谷氨酸钠：（每支5.75g/20ml 含钠34mmol／L） 1．降氨药物 ①谷氨酸钾：（每支6.3g/20ml 含钾34mmol／L） 谷氨酸钠：（每支5.75g/20ml 含钠34mmol／L） ②精氨酸：促进尿素合成，适用于PH偏碱者， 对反复发作的门体分流性脑病疗效较好，对重症肝炎所致的急性肝昏迷无效。

肝性脑病治疗 2．支链氨基酸：纠正氨基酸代谢的不平衡 抑制大脑中假神经递质的形成。 3．GABA／BZ复合受体拮抗药： 荷包牡丹碱（bicuculline）GABA受体的拮抗剂 氟马西尼（flumazerlil）弱安定类受体拮抗剂。

肝性脑病治疗 （四）其它对症治疗 （五）尚未证实的探索性治疗 1．纠正水、电解质和酸碱平衡失调。 2．保护脑细胞功能。 3．保持呼吸道通畅。 4．防止脑水肿：脱水剂应用。 5．防止出血与休克：Vitk1，新鲜血。 6．腹膜或血液透析。 （五）尚未证实的探索性治疗

肝性脑病预后 诱因 肝功能 发病,病因