辽宁省精品资源公开课 药物化学 沈阳药科大学药物化学教研室

第二节、抗肾上腺素药 (Adrenergic Antagonists) 一类能与肾上腺素能受体结合，不产生或较少产生拟肾上腺素作用，却能阻断肾上腺素能神经递质或外源性肾上腺素药与受体作用的药物 分为α受体阻断剂和β受体阻断剂

一、α受体阻断剂 （α Adrenergic Blockers） 非选择性α受体阻断剂 α1受体阻断剂 α2受体阻断剂

1、非选择性α受体阻断剂 临床适用于治疗外周血管痉挛性疾病，如肢端动脉痉挛症、手足发绀等。 由于分子中含有组胺的部分结构，它们均有较强的组胺样作用，常见有皮肤潮红，增加胃酸分泌，易诱发溃疡病等不良反应。

——长效α受体阻断剂 盐酸酚苄明 由于前列腺增生组织中富含α受体，酚苄明能选择性阻断前列腺中α受体，使前列腺体纤维组织松弛。酚苄明还能扩张周围血管。 临床上用于治疗前列腺增生引起的排尿困难，改善外周血管痉挛性疾病，如手足发绀及冻疮后遗症等

2、选择性α1受体阻断剂 选择性α1受体阻断剂能通过扩张血管，降低总外周血管阻力，使血压下降，而心排血量无明显变化，并较少引起心动过速副作用，降压效果良好。

盐酸哌唑嗪*** （Prazosin Hydrochloride） 1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪盐酸盐，又名脉宁平，降压嗪。 第一个选择性的α1受体阻断剂，临床用于治疗各种病因引起的高血压和充血性心力衰竭。 有α、β、γ和δ等多种晶型。不同晶型的生物活性强度不同，其中以α晶型的抗高血压作用最好，因此产品对晶型有要求。

盐酸哌唑嗪的合成

盐酸哌唑嗪的衍生物 特拉唑嗪，亲水性增加，与α1受体亲和力稍减小，毒性降低，半衰期是哌唑嗪的2~3倍，1日1次。还可使前列腺平滑肌舒张，用于治疗良性前列腺肥大。 多沙唑嗪，半衰期更长，血药浓度较低

——非喹唑啉类的α1受体阻断剂 吲哚拉明(Indoramin) ，用于治疗原发性高血压、肾性高血压等症。 坦洛新（Tamsulosin），用于治疗良性前列腺增生

3、选择性α2受体阻断剂 育亨宾是一种吲哚生物碱，为选择性的α2A受体阻断剂，能使血管平滑肌扩张，增加外周副交感神经张力，降低交感神经张力，因而扩张阴茎动脉，增加阴茎海绵体血流量。 研究α2受体的工具药，也用于治疗体位低血压、动脉硬化、男性性功能障碍

第二节、抗肾上腺素药 (Adrenergic Antagonists) 一类能与肾上腺素能受体结合，不产生或较少产生拟肾上腺素作用，却能阻断肾上腺素能神经递质或外源性肾上腺素药与受体作用的药物 分为α受体阻断剂和β受体阻断剂

二、β受体阻断剂*** （β Adrenergic Blockers） 20世纪60年代发展起来 治疗心血管疾病的药物 治疗心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死等心血管疾病。 分为有内源性拟交感活性和无内源性拟交感活性两类。 该组药物能同时兴奋β受体(激动剂活性)和以竞争方式拮抗肾上腺素对β受体的作用(拮抗剂活性)，对心功能影响较小：可慎用于心动过缓和高龄患者。

亲脂性多为非心脏选择性，如普萘洛尔、希丙洛尔，一般经肝脏代谢，易通过血脑屏障。 按脂溶性大小可分为亲脂性和亲水性两类。 亲脂性多为非心脏选择性，如普萘洛尔、希丙洛尔，一般经肝脏代谢，易通过血脑屏障。 水溶性β受体阻断剂多属心脏选择性,并经肾脏排泄，如阿替洛尔、索他洛尔等。 根据作用时间可分为长效类、短效类和中效类。 普萘洛尔

非选择性β受体阻断剂 副作用： 支气管痉挛、加强糖原性分解 （β2受体激动） 禁用于哮喘和糖尿病患者 治疗心衰效果优，抗高血压作用优于选择性β1受体阻断剂。 选择性β1受体阻断剂

β受体阻断剂的发展 二氯特诺第一个发现的β受体阻断剂，由于有较强的内源性拟交感活性而未能应用于临床 拟交感活性与儿茶酚胺芳环上的极性取代基的结构有关 将二氯特诺结构上的两个氯原子以稠合的苯环取代，得到丙萘洛尔 有很强的β受体阻断作用，几乎没有内源性拟交感作用，存在中枢神经系统的副作用及致癌作用未被临床应用

β受体阻断剂的发展 芳氧丙醇胺类 丙萘洛尔 普萘洛尔 噻吗洛尔** 是已知作用最强的非选择性β受体阻断剂，作用强度为普萘洛尔的8倍。主要用于治疗高血压、心绞痛和青光眼。

Propranolol Hydrochloride 盐酸普萘洛尔*** Propranolol Hydrochloride 1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐；又名心得安，萘心安。 稳定性：在稀酸中易分解，碱性时较稳定，遇光易变质。

Propranolol Hydrochloride 盐酸普萘洛尔*** Propranolol Hydrochloride 作用特点：可使心率减慢，心肌收缩力减弱，心输出量减少，心肌耗氧量下降，能降低心肌自律性，还可使血压下降。临床上用于预防心绞痛，治疗心率失常和高血压。 S构型具有强效的β受体阻断作用，而R构型的阻断作用很弱，对映体活性比ER为40。临床上应用其外消旋体。 R构型在体内竞争性取代S构型，导致后者血浆蛋白结合率下降，发生药动学相互作用，外消旋体的毒性比单个对映体强 肝脏代谢，肝损伤患者慎用；易产生中枢作用（头痛、震颤及焦虑，有时也可出现精神异常）

盐酸普萘洛尔的合成***

β受体阻断剂的基本结构类型和常用药物 ——长效β受体阻断剂 非选择性β受体阻断剂 一般2～3 次/天，长效-受体阻滞剂纳多洛尔可1次/天； 吲哚洛尔每周服药1～2次，可有效降血压； 吲哚洛尔的羟基与苯甲酸成酯得到波引洛尔，作用时间达96h。

非选择性β受体阻断剂

选择性β1受体阻断剂

阿替洛尔是选择性最高的β1受体阻断剂 ，有效治疗心绞痛、高血压和心律失常，作用快速、持久。 肾功能不全患者慎用。 噻吗洛尔为强效非选择性β受体阻断剂，治疗心绞痛、高血压，青光眼，是较理想的降眼压药。 优映体S-(-)-体。

β受体阻断剂的构效关系*** 1、芳环 芳香环及环上取代基的结构要求不严格，环上的取代基可以是吸电子基或推电子基。 取代基的位置与β1受体阻断作用的选择性相关。

β受体阻断剂的构效关系*** 萘基或结构上类似于萘的邻位取代苯基化合物，如普萘洛尔、氧烯洛尔、希丙洛尔等对β1和β2受体选择性较低。 引入取代基（特别是酰氨基）对β1受体的选择性增加，如阿替洛尔。如苯环4-位取代基含烷氧基醚结构时，如美托洛尔、倍他洛尔和比索洛尔，对β1受体有较高的特异性，为选择性β1受体阻断剂。 在苯环引入极性的甲磺酰氨基或乙酰氨基，可降低脂溶性，避免产生抑制心脏的副作用。

β受体阻断剂的构效关系 2.侧链取代基 侧链α-位一般无取代基，如果被烷基或芳基取代后，阻断作用便减弱，且取代基越大，减弱程度越大。但α-位引入甲基，可增加对β2受体的选择性。

在芳氧丙醇胺类结构中，醇羟基和醚氧原子形成氢键。分子内双氢键使芳氧丙醇胺类的结构具有一定的刚性，氮原子与芳环之间的距离正好符合与β受体契合的空间要求。 苯乙醇胺类分子中只能形成一个分子内氢键，分子具有较大柔性，芳环与氮原子之间的距离存在一定程度的可变性。显然，前者与β受体契合程度要比后者好，因此，芳氧丙醇胺类的β受体阻断作用比苯乙醇胺类强。

β受体阻断剂的构效关系 3. N-取代基 对β受体阻断活性的影响大体上与β激动剂相平行。氮原子没有任何取代的伯胺化合物活性较小，异丙基和叔丁基取代的活性最高。 活性次序为叔丁基 > 异丙基 > 仲丁基,异丁基,仲戊基。 烷基碳原子小于3，或烷基碳链更长，或N,N-双取代的叔胺，均使活性下降。用芳基或金刚烷类基团取代的仲胺活性全部丧失。氮原子季铵化后只有很低的活性。

4. 手性碳的立体化学 β受体阻断剂的侧链部分在受体上的结合部位与β激动剂相同，它们的立体选择性是一致的。 在苯乙醇胺类中，与醇羟基相连的β碳原子R构型具有较强的β受体阻断作用，而对映体S构型的活性则在大大降低甚至消失。 在芳氧丙醇胺类中，S构型的立体结构与苯乙醇胺类R构型相当。

β受体阻断剂的构效关系 5.两种结构类型的分子构象 芳氧丙醇胺可采取类似于苯乙醇胺的构象，其中两者侧链上的羟基和氨基可定位于空间上近似相同的位置，二者重叠的构象为低能构象。

三、对α和β受体都有阻断作用的药物 该类药物兼有α1和β受体阻滞作用。 单纯的β受体阻断剂可使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生拮抗。 故兼有扩张血管作用的α受体阻滞剂作用的β受体阻断剂更合适。本类药物的代表有拉贝洛尔，应用于重症高血压和充血性心急的治疗。在有效性和选择性上都较优。

将β受体阻断剂分子中的氨基上的取代烷基改成芳烷基，可以产生α受体阻断作用。