第十七章 肝胆生物化学 (Biochemistry in Liver)
肝脏的特点 占体重的2.5%, 为人体最大的腺体 双重的血液供应:肝动脉、门静脉 丰富的血窦:充分的物质交换 两条输出通道:肝静脉、胆道系统 A:肝脏 B:肝静脉 C:肝动脉 D:肝门静脉 E:胆总管 F:胃 G:胆管 H:胆囊 占体重的2.5%, 为人体最大的腺体 双重的血液供应:肝动脉、门静脉 丰富的血窦:充分的物质交换 两条输出通道:肝静脉、胆道系统 含有数百种酶,“人体化工厂”,物质代谢枢纽 参与代谢,具有生物转化、分泌和排泄功能
独特的组织结构和化学组成赋予肝复杂多样的生物化学功能 肝系多种物质代谢之中枢 生物转化作用 分泌作用(分泌胆汁酸等) 排泄作用(排泄胆红素等)
主要内容 第一节 肝在物质代谢中的作用 第二节 肝的生物转化作用 第三节 胆汁与胆汁酸的代谢 第四节 胆色素的代谢与黄疸
Biotransformation Function of Liver 第二节 肝的生物转化作用 Biotransformation Function of Liver
一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制 (一)生物转化的概念 机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变,使其水溶性提高,极性增强,易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)。
蜘蛛痣 生物转化的对象 非营养物质(Xenobiotics, Greek: xenos = foreigner, stranger): 既不作为构建组织细胞的成分,又不作为能源物质。 内源性:如激素、神经递质、胺类等 外源性:如食品添加剂、药物、毒物等 非营养物质 生物转化的主要场所 肝掌 肝是生物转化的主要器官; 肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定的生物转化功能 。
肝的生物转化作用≠解毒作用(detoxification) (二)生物转化的意义 生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化,使其生物学活性降低或丧失(灭活),或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。 通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性,从而易于从胆汁或尿液中排出。 肝的生物转化作用≠解毒作用(detoxification) 生物转化大部分解毒; 小部分致毒或致癌
biotransformation ≠ Detoxification 苯丙芘(benzopyrene) 7,8-二氢二羟基-9,10-环氧化苯并芘 (致癌物)
二、生物转化的主要反应类型 第一相反应(Phase I reactions): 第二相反应(Phase II reactions) :结合 氧化(Oxidation),还原(Reduction),水解(Hydrolysis) : 使极性增加 第二相反应(Phase II reactions) :结合 UDPGA,PAPS, SAM,乙酰CoA, 甘氨酸,GSH (进一步增加极性,掩盖有毒基团)
参与肝生物转化的酶类 酶类 辅酶或结合物 细胞内定位 第一相反应 氧化酶类 细胞色素P450 NADPH, O2 内质网 酶类 辅酶或结合物 细胞内定位 第一相反应 氧化酶类 细胞色素P450 NADPH, O2 内质网 胺氧化酶 黄素辅酶 线粒体 脱氢酶类 NAD+ 线粒体或胞液 还原酶类 NADH或NADPH 内质网 水解酶类 胞液或内质网
参与肝生物转化的酶类 酶类 辅酶或结合物 细胞内定位 第二相反应 转葡糖醛酸酶 UDPGA 内质网 转硫酸酶 PAPS 胞液 酶类 辅酶或结合物 细胞内定位 第二相反应 转葡糖醛酸酶 UDPGA 内质网 转硫酸酶 PAPS 胞液 谷胱甘肽转硫酶 GSH 胞液或内质网 乙酰基转移类 乙酶CoA 胞液 酰基转移酶 Gly 线粒体 甲基转移酶 SAM 胞液或内质网
(一)氧化反应(Oxidation)——最常见 1.单加氧酶系是氧化异源物最重要的酶 存在部位:肝细胞微粒体 单加氧酶系(Cytochrome P450 monooxygenase, CYP) 是一个复合物,至少包括两种组分: 细胞色素P450 (血红素蛋白) NADPH-细胞色素P450还原酶(以FAD为辅基的黄酶) 又称羟化酶或混合功能氧化酶(mixed function oxidase, MFO)。 RH + O2 + NADPH + H+ ROH + NADP+ + H2O 单加氧酶
NADPH-细胞色素P450还原酶
产物:羟化物或环氧化物 举例: 羟化的二重性: 解毒与致癌
意义:单加氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性,有利于排泄,而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。 维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1, 25-(OH)2D3 胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用 黄曲霉素B1经单加氧酶作用生成致癌物质
黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2,3环氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合,引起DNA突变,成为原发性肝癌发生的重要危险因素。
2.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类 单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)存在于线粒体内。 催化的反应:催化胺类物质(如组胺、色胺、腐胺等)氧化脱氨基生成相应的醛类。 ● RCH2NH2+O2+H2O RCHO+NH3+H2O2 单胺氧化酶
3. 醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸 存在部位:胞液及线粒体中 催化的反应: 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸
酒精在人体内代谢过程 酒桌上的三类人 越喝脸越白 一喝脸就红 边喝边出汗 酒进入人体后,2%从肺呼出或随尿排出,98%要到肝脏进行分解 乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶
肝微粒体乙醇氧化系统 (microsomal ethanol oxidizing system, MEOS) MEOS是乙醇-P450加单氧酶,产物是乙醛,仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。 乙醇诱导MEOS不但不能使乙醇氧化产生ATP,还可增加对O2和NADPH的消耗,而且还可催化脂质过氧化产生羟乙基自由基,后者可进一步促进脂质过氧化,引发肝损伤。
ADH与MEOS之间的比较 ADH MEOS 肝细胞内定位 胞液 微粒体 底物与辅酶 乙醇、NAD+ 乙醇、NADPH、O2 对乙醇的 Km值 2mmol/L 8.6mmol/L 乙醇的诱导作用 无 有 与乙醇氧化相关的能量变化 氧化磷酸化释能 耗能
(二)还原反应(Reduction) 硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶 硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。 偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷工业等。有些可能是前致癌物。 这些化合物分别在微粒体硝基还原酶(nitroreductase)和偶氮还原酶(azoreductase)的催化下,从NADH或NADPH接受氢,还原生成相应的胺类。
Sudan red incident chili patse sudan red
(三)水解反应(Hydrolysis) 肝细胞的胞液与内质网中含有多种水解酶 主要有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase) 水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物,以减低或消除其生物活性。这些水解产物通常还需进一步反应,以利排出体外。
葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。 (四)生物转化的第二相反应: 结合反应(Conjugation) 结合对象: 凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。 结合物: 葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。
1.葡糖醛酸结合:最重要、最普遍的结合反应 葡糖醛酸基的直接供体 ——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDP-glucuronic acid, UDPGA) 2NAD+ 2NADH+ 2H+ UDPG脱氢酶
催化酶: 葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase, UGT)
2.硫酸结合:常见的结合反应 硫酸供体:3´-磷酸腺苷-5´-磷酸硫酸( PAPS) 催化酶:硫酸转移酶 (sulfate transferase) PAPS
硫酸结合 举例: 雌酮 +PAPS +PAP 雌酮硫酸酯
3.乙酰基化 主要转化对象:芳香胺类 催化酶:乙酰基转移酶(acetyltransferase) 抗结核药物 溶解度降低
4. 谷胱甘肽(GSH)结合 结合对象:卤代、环氧化物 glutamic acid, cysteine, glycine 结合对象:卤代、环氧化物 催化酶:谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase, GST)
Glutathione S-transferase benzopyrene- 7,8-dihydrodiol- 9-10-epoxide glutathione HO HO GST + glutathione OH DNA reactive; lung and skin tumors Inactive DETOXIFICATION
5. 甲基化 甲基供体:S-腺苷甲硫氨酸(SAM)
6. 甘氨酸结合 结合对象:含羧基化合物
三、生物转化反应的特点 转化反应的连续性 第一相反应 第二相反应 反应类型的多样性 解毒与致毒的双重性
四、影响生物转化作用的因素 年龄 性别 疾病 诱导物 抑制物
Metabolism of Bile and Bile Acids 第三节 胆汁与胆汁酸的代谢 Metabolism of Bile and Bile Acids
一、胆汁分为肝胆汁和胆囊胆汁 胆道系统 肝胆汁 胆囊胆汁 (肝细胞分泌) (肝胆汁经胆囊浓缩) 胆汁的主要有机成分: 胆汁酸盐(含量最高):与脂类消化有关 胆固醇 胆色素 多种酶类:脂肪酶、磷脂酶、淀粉酶、磷酸酶等 功能:与脂类消化有关;将某些代谢和生物转化的产物输送到肠道排出体外。
两种胆汁的百分组成和部分性质 肝胆汁 胆囊胆汁 比重 1.009~1.013 1.026~1.032 pH 7.1~8.5 5.5~7.7 水 96~97 80~86 固体成分 3~4 14~20 无机盐 0.2~0.9 0.5~1.1 粘蛋白 0.1~0.9 1~4 胆汁酸盐 0.2~2 1.5~10 胆色素 0.05~0.17 0.2~1.5 总脂类 0.1~0.5 1.8~4.7 胆固醇 磷脂 0.05~0.08 金黄色 0.2~0.5 暗褐色或棕绿色
二、胆汁酸的分类 胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称,以钠盐或钾盐的形式存在,即胆汁酸盐,简称胆盐 (bile salts)。
胆汁酸按结构分为: 游离胆汁酸(free bile acid) 结合胆汁酸(conjugated bile acid)
例:胆酸 游离胆汁酸 COOH 例:鹅脱氧胆酸
结合胆汁酸 例:甘氨胆酸 CONHCH2COOH CONHCH2CH2SO3H 例:牛磺胆酸
胆汁酸按来源分: 初级胆汁酸(primary bile acid) 次级胆汁酸(secondary bile acid) 初级胆汁酸:在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸,包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。 次级胆汁酸:在肠道受细菌作用,第7位α羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸,主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。
胆酸 初级胆汁酸 7α-羟基脱氧 脱氧胆酸 次级胆汁酸
初级胆汁酸 鹅脱氧胆酸 7α-羟基脱氧 石胆酸 次级胆汁酸
胆汁酸的分类 游离胆汁酸 结合胆汁酸 初级胆汁酸 胆酸 甘氨胆酸 牛磺胆酸 鹅脱氧胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸 牛磺鹅脱氧胆酸 次级胆汁酸 脱氧胆酸 (3α,7α,12α-OH) 甘氨胆酸 牛磺胆酸 鹅脱氧胆酸 (3α,7α-OH) 甘氨鹅脱氧胆酸 牛磺鹅脱氧胆酸 次级胆汁酸 脱氧胆酸 (3α, 12α-OH) 甘氨脱氧 胆酸 牛磺脱氧胆酸 石胆酸 (3α-OH) 甘氨石胆酸 牛磺石胆酸 胆汁酸以结合型为主,均以钠盐或钾盐的形式存在,即胆汁酸盐
三、胆汁酸的生理功能 1. 促进脂类的消化 胆汁酸的立体构型——亲水与疏水两个侧面,赋予胆汁酸很强的界面活性,可降低脂和水相之间的表面张力,使之成为较强的乳化剂。
甘氨胆酸的立体结构
Emulsification(乳化作用) of Fat by Bile 54
Triacylglycerol Mixed micelle formed by bile acids, triacylglycerols and pancreatic lipase Detergent character of bile salts is due to the hydrophobic-hydrophilic nature of the molecules
2. 促进脂质的吸收 脂质物质消化后的产物仍是脂溶性的,不易通过肠黏膜吸收,需与胆汁酸盐结合成混合微团,才能溶于水中,从而促进肠黏膜的吸收。 3. 维持胆汁中胆固醇的溶解状态,抑制胆固醇析出 胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用,使胆固醇分散形成可溶性微团,使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。 胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例(正常比值 10︰1)。若比值下降,易形成胆结石。
形成胆结石的常见因素 (1)长期高蛋白、高脂肪、高热量膳食,使体内胆固醇增加或肝脏合成胆固醇量增多,造成胆汁中胆固醇过于饱和。 (1)长期高蛋白、高脂肪、高热量膳食,使体内胆固醇增加或肝脏合成胆固醇量增多,造成胆汁中胆固醇过于饱和。 (2)某些肠道疾病,由于丧失了胆盐,也使胆固醇处于相对过饱和状态。 (3)不能按时进餐,胆汁在胆囊内潴留时间过长。 (4)胆道感染,胆囊壁发炎,其收缩功能减退。 (5)某些溶血性疾病或肝变硬时也可导致胆囊结石,但这种结石多半是黑色结石。 (6)由于妊娠引起的胆汁淤滞,神经系统平衡失调,也可引起胆囊结石。 (7)长期禁食,可导致胆囊内胆汁淤滞,结石形成。 (8)胃大部分切除或迷走神经干切断术后,也可使胆囊排空延迟,利于胆石的形成。
四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环 1. 初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成 胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。 部位:肝细胞的胞液和微粒体中 原料:胆固醇 胆汁酸的合成反应:包括胆固醇核的羟化、侧链缩短和加辅酶A等多步反应 限速酶:胆固醇7α-羟化酶
过程:复杂 胆固醇(27C) 结合型初级胆汁酸 7α-羟化酶 7α-羟化胆固醇 初级胆汁酸(24C)
胆汁酸代谢的调节 胆固醇7α-羟化酶是胆汁酸合成的限速酶,而HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的关键酶,两者均系诱导酶,同时受胆汁酸和胆固醇的调节。 肝细胞通过这两个酶的协同作用维持肝细胞内胆固醇的水平。
2. 次级胆汁酸的生成 初级结合型胆汁酸 初级游离型胆汁酸 次级游离型胆汁酸 (脱氧胆酸与石胆酸) 甘氨酸 随胆汁入肠, 肠菌作用水解 牛磺 酸 初级游离型胆汁酸 肠菌作用 脱去7α羟基 次级游离型胆汁酸 (脱氧胆酸与石胆酸)
3. 胆汁酸的肠肝循环 胆汁酸肠肝循环的概念: 胆汁酸随胆汁排入肠腔后,约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝,在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道,此循环过程称胆汁酸的肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid) 。
有限的胆汁酸可反复利用,以满足机体需求。 胆汁酸的肠肝循环 胆固醇 (合成0.4~0.6g/d) 每日需12~32g 结合胆汁酸 代谢池3~5g/d (胆道) 每日进行6~12次肠肝循环 (门静脉) (95% ~ 97%) 被动吸收 (0.4~0.6g/d) 排泄 主动吸收 生理意义 3%~5% 水解脱羟 有限的胆汁酸可反复利用,以满足机体需求。
机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库(bile acid pool)。 胆汁酸肠肝循环的生理意义 在于可使有限的胆汁酸库存(bile acid pool) (约3~5克)循环利用,以满足机体对胆汁酸的生理需求。
Metabolism of Bile Pigment and Jaundice 第四节 胆色素代谢与黄疸 Metabolism of Bile Pigment and Jaundice
胆红素处于胆色素代谢的中心,是人体胆汁中的主要色素。 胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物,包括胆红素(bilirubin)、胆绿素(biliverdin)、胆素原(bilinogen) 和胆素(bilin)等。 胆红素处于胆色素代谢的中心,是人体胆汁中的主要色素。
主要内容 一、胆红素的来源、生成与转运 二、胆红素在肝脏中的转变 三、胆红素在肠腔内的转变 四、血清胆红素与黄疸
一、胆红素的来源、生成和转运 (一)胆红素主要源于衰老红细胞的破坏 体内的铁卟啉化合物包括——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。 正常人每天可生成250~350mg胆红素,其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。
(二)胆红素的生成 部位: 过程: 肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞(网状内皮细胞系统)的微粒体与胞液中。 血红蛋白 血红素+珠蛋白 胆红素 氨基酸
胆红素的生成 胞液 血红蛋白 珠蛋白 单核吞噬细胞 微粒体 血红素 Fe O2 CO 血红素加氧酶 NADPH+H+ 胆绿素 胆红素 胆绿素还原酶 NADPH+H+ 胆绿素 (水溶性) 胆红素 (亲脂疏水)
胆红素的生成过程: 胆红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂,是血清中抗氧化活性的主要成分。
胆红素分子的极性基团在分子内部形成氢键,隐藏于内部,疏水基团暴露在外,使分子成脂溶性。 胆红素空间结构示意图
(三)胆红素在血液中的运输 运输形式:胆红素-清蛋白复合体 M:-CH2 V:-CH=CH2 M V O CH N H CH2 HOOC COOH
而血浆胆红素浓度1.7~17.1μmol/L(0.1~1mg/dl) 意义: 增加胆红素的水溶性,利于运输; 限制胆红素自由透过生物膜,避免其对细胞的毒性(如胆红素脑病或核黄疸)。 未结合胆红素(或血胆红素,游离胆红素):胆红素-清蛋白复合体 每升血浆的清蛋白可结合342~427.5μmol 胆红素, 而血浆胆红素浓度1.7~17.1μmol/L(0.1~1mg/dl) 说明什么?
血浆胆红素-清蛋白的浓度变化关系 血浆 脂性膜 细胞 [胆红素] [胆红素] [胆红素-清蛋白] [胆红素-脂类] 竞争性有机阴离子 (如胆红素脑病或核黄疸) [清蛋白]↑ [胆红素] [胆红素] 竞争结合剂:如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等
二、胆红素在肝中的转变 肝细胞对胆红素的摄取 胆红素在肝细胞中的结合 肝细胞对胆红素的排泄
(一) 肝细胞对胆红素的摄取 游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取 胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞; (一) 肝细胞对胆红素的摄取 游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取 胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞; 胆红素在胞浆与配体蛋白(ligandin,Y蛋白或Z蛋白)结合 胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白形式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。
肝细胞对胆红素的摄取 未结合胆红素 清蛋白 肝血窦 胆红素 胞膜特异受体摄取 配体蛋白 Y蛋白 或Z蛋白 复合物
(二)胆红素在肝细胞中的结合 部位:滑面内网质 反应:结合反应 主要结合物:葡糖醛酸 葡糖醛酸的供体:UDPGA 催化酶:葡糖醛酸基转移酶(UDPGT) 产物:主要为双葡糖醛酸胆红素,另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素,统称为结合胆红素。
胆红素 双葡萄糖醛酸胆红素 M:-CH2 V:-CH=CH2 M V UDPGT UDPGA UDP M V O CH N H HOOC N H CH O M V COOH UDPGT UDPGA 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶 UDP H CH2 CO N CH O M V OH HO COOH HOOC 双葡萄糖醛酸胆红素
意义: 结合作用破坏了胆红素分子内部氢键,故结合胆红素水溶性增强,有利于排泄 消除了胆红素对细胞的毒性作用(解毒) 两种胆红素理化性质的比较 未结合胆红素 结合胆红素 同义名称 间接胆红素、游离胆红素 直接胆红素、肝胆红素 与葡糖醛酸结合 未结合 结合 水溶性 小 大 脂溶性 透过细胞膜的能力及毒性 能否透过肾小球随尿排出 不能 能 与重氮试剂反应 间接阳性 直接阳性
未结合胆红素形成分子内氢键,需加入乙醇或尿素破坏氢键后才能与重氮试剂生成紫色偶氮化合物,为“间接”反应,故称“间接胆红素”; 结合胆红素可直接与重氮试剂生成紫色偶氮化合物,故称“直接胆红素” 胆红素空间结构示意图
(三)肝细胞对胆红素的排泄 结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管,再随胆汁排入肠道,是肝脏代谢胆红素的限速步骤。 肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度梯度的主动转运过程。 胆红素排泄一旦发生障碍,结合胆红素就可返流入血。
正常人血清胆红素含量高还是低,why? 了解苯巴比妥治疗新生儿黄疸机制 血液 肝血窦 摄取 肝细胞 结合 排泄 胆汁 肠腔 清蛋白-胆红素(未结合胆红素) 肝血窦 清蛋白 胆红素 摄取 配体蛋白 胆红素-配体蛋白 2UDPGA 肝细胞 葡糖醛酸基转移酶 结合 配体蛋白+2UDP 双葡糖醛酸胆红素 排泄 (结合胆红素) 胆汁 肠腔 正常人血清胆红素含量高还是低,why? 了解苯巴比妥治疗新生儿黄疸机制
三、胆红素在肠腔内的转变 (一)胆素原和胆素的生成 经肝细胞转化生成的葡糖醛酸胆红素随胆汁进入肠道,在回肠下段和结肠的肠菌作用下,脱去葡糖醛酸基,被还原成尿胆素原、中胆素原和粪胆素原,这些物质统称为胆素原(无色)。 大部分胆素原(40-280mg/天)随粪便排出体外。在肠道下段,这些无色的胆素原接触空气后分别被氧化为相应的d-尿胆素、i-尿胆素和粪胆素,三者合称胆素(黄褐色,即粪便的颜色来源)。
胆素原和胆素的生成过程 肠 菌 结合胆红素 游离胆红素 葡糖醛酸 还原 氧化 胆素(有色) 胆素原(无色) 胆道完全梗阻,胆红素不能排入肠道形成胆素原和胆素,粪便:灰白色。 新生儿:肠道细菌少,粪便:桔黄色
胆素原与胆素的生成反应
肠道细菌对胆红素的降解 d:右旋 i:无旋光 胆红素在肠道中的变化(还原) 葡萄糖醛酸胆红素 葡萄糖醛酸 i:无旋光 胆红素 +6H +12H 肠道细菌 +8H +2H +4H d-尿胆素原 中胆素原 粪胆素原 -2H -2H -2H d-尿胆素 i-尿胆素 粪胆素 尿胆素原 尿胆素 中胆素原 胆素(有色) 胆素原(无色) 粪胆素 粪胆素原
(二)胆素原的肠肝循环 肠道中少量的胆素原(10-20%)可被肠粘膜细胞重吸收,经门静脉入肝 尿三胆:尿胆素原、尿胆素、尿胆红素 大部分胆素原再随胆汁排入肠道,形成胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。 小部分胆素原进入体循环,通过肾小球滤过随尿排出,即为尿胆素原,被空气氧化生成尿胆素(即尿中的主要色素)。 尿三胆:尿胆素原、尿胆素、尿胆红素 正常人尿液中有尿胆红素吗?Why?
胆素原的肠肝循环 生理意义 胆素原可大部排出 体循环 每天排0.5~4mg 胆素原 原型 门静脉 重新吸收 胆素排泄 10 ~ 20% 生理意义 80%~90% 胆素原可大部排出 胆素原
肝 滑面内质网 单核吞噬细胞 血液 血红蛋白 胆红素 球蛋白 胆红素清蛋白复合物 胆红素-Y,Z蛋白 Y,Z蛋白 血红素 O2 Fe NADPH+H+ CO O2 葡萄糖醛酸胆红素酯 UDPGA 滑面内质网 胆素原 胆绿素 NADPH+H+ 胆红素 肠肝循环 胆素原 葡萄糖醛酸胆红素 肠管 胆素排泄 胆素原 胆红素 葡萄糖醛酸 胆素 尿
胆红素的正常代谢
血红素 新生儿 肠肝循环 入血 肾 衰老红细胞 80% 旁路胆红素 20% 血红素加氧酶 脂溶性 血脑屏障√ 尿中排出× 间接胆红素(未结合) 白蛋白 新生儿 Y、Z 蛋白摄取 肝脏 葡萄糖醛酸转移酶 水溶性 血脑屏障× 尿中排出√ 肠肝循环 直接胆红素(结合) 胆道 β-葡萄糖醛酸苷酶 直接胆红素 细菌 间胆 入血 胆素原 肠道 粪胆素 尿胆原 粪胆原 粪胆素 肾 尿胆素 排出体外
胆红素的代谢过程
四、血清胆红素与黄疸 (一)正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡 正常血清胆红素浓度:3.4~17.1μmol/L(0.2~1mg/dL)。 4/5为游离胆红素,其余为结合胆红素。 高胆红素血症(hyperbilirubinemia):体内胆红素生成过多,或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素引起血浆胆红素含量的增多。
(二)黄疸及其发生机理 胆红素为金黄色物质,过量的胆红素可扩散进入组织造成组织黄染,这一体征称为黄疸(jaundice)。 若血浆胆红素升高不明显,在1~2mg/dL之间时,肉眼观察不到皮肤与巩膜等黄染现象,称为隐性黄疸。 当血浆胆红素浓度超过34.2μmol/L(2mg/dL)时,肉眼可见皮肤、粘膜及巩膜等组织黄染,临床上称为显性黄疸。(目黄,肤黄,尿黄)
临床上常根据黄疸发病的原因不同,将黄疸分为三类: 溶血性黄疸 (hemolytic jaundice) 肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice) 阻塞性黄疸(obstructive jaundice)
1.溶血性黄疸 溶血性黄疸(hemolytic jaundice),又称为肝前性黄疸(prehepatic jaundice)。 A. Hemolytic anemia excess hemolysis unconjugated bilirubin (in blood) conjugated bilirubin (released to bile duct) 1.溶血性黄疸 溶血性黄疸(hemolytic jaundice),又称为肝前性黄疸(prehepatic jaundice)。 属于高未结合型胆红素血症。 此类黄疸是由于红细胞的大量破坏,在单核-吞噬细胞系统产生胆红素过多,超过了肝细胞摄取、转化和排泄胆红素的能力,造成血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。 病因:药物或输血不当、恶性疟疾、过敏、蚕豆病等
胆红素的正常代谢 溶血性黄疸 ↑ ↑ ↑ ↑ ↑
2.肝细胞性黄疸 肝细胞性黄疸 (hepatocellular jaundice) 又称为肝原性黄疸(hepatic jaundice)。 由于肝细胞功能受损,造成其摄取、转化和排泄胆红素的能力降低所致的黄疸。 病因:肝实质性病变,如肝炎、肝硬化、肝肿瘤等。
胆红素的正常代谢 肝细胞性黄疸 ↑ 血清未结合胆红素↑ ,结合胆红素↑
3.阻塞性黄疸 阻塞性黄疸(obstructive jaundice),又称为肝后性黄疸(posthepatic jaundice)。 是由于各种原因引起的胆管系统阻塞,胆汁排泄障碍所致。 病因:先天性胆道闭锁、胆管炎、肿瘤(尤其是胰腺癌)、结石等。
血清结合胆红素↑,尿胆原↓,尿胆素↓,粪胆原↓ 胆红素的正常代谢 阻塞性黄疸 ↑ 血清结合胆红素↑,尿胆原↓,尿胆素↓,粪胆原↓
Examples of hyperbilirubinemia A. Hemolytic anemia excess hemolysis unconjugated bilirubin (in blood) conjugated bilirubin (released to bile duct) B. Hepatitis unconjugated bilirubin (in blood) conjugated bilirubin C. Biliary duct stone unconjugated bilirubin (in blood) conjugated bilirubin
各种黄疸血、尿、粪的变化 <1mg/dL >1mg/dL >1mg/dL >1mg/dL <1mg/dL ++ 指标 正常 溶血性黄疸 肝细胞性黄疸 阻塞性黄疸 血清胆红素 <1mg/dL 总量(TB) >1mg/dL >1mg/dL >1mg/dL 结合胆红素(CB) 0-0.8mg/dL 未结合胆红素(UCB) <1mg/dL 尿三胆 尿胆红素 ++ ++ 少量 不一定 尿胆素原 少量 不一定 尿胆素 粪便颜色 正常 深 完全阻塞时 陶土色 变浅或正常
本章小结 理解肝在物质代谢中的重要作用; 掌握生物转化的概念、意义及反应类型; 了解胆汁的组成,掌握胆汁酸的分类、胆汁酸肠肝循环的生理意义及胆汁酸的功能; 掌握胆色素的生成、转化和排泄过程,理解非结合胆红素和结合胆红素的不同,理解三种黄疸的发生机理及其血、尿、粪的变化。
思考题 名词解释: 肝脏特有的代谢途径有哪些? 生物转化的概念、类型及意义。 胆汁酸的生理功能?胆汁酸的肠肝循环有何生理意义? 生物转化、初级胆汁酸、次级胆汁酸、胆汁酸的肠肝循环、结合胆红素、未结合胆红素、胆素原的肠肝循环、黄疸、溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、阻塞性黄疸 肝脏特有的代谢途径有哪些? 生物转化的概念、类型及意义。 胆汁酸的生理功能?胆汁酸的肠肝循环有何生理意义? 说明胆红素的来源与去路(包括胆红素的生成、运输、转化、排泄)。 三种黄疸血、尿、粪化验结果有何不同?