The Concept and Classification of Hereditary Diseases 遗传病的概念及其分类 The Concept and Classification of Hereditary Diseases

近年来，随着医疗技术的发展和医药卫生条件的改善，人类传染性疾病已得到控制，但人类的遗传性疾病的发病率和死亡率却有逐年增高的趋势，遗传病已成为威胁人类健康的一个重要因素！

对人类基因的研究表明，人类的大多数疾病，甚至普通感冒和肥胖都可能有人类的遗传基因有关。 1.SARS 2.爱滋病 3.白化病 4.红绿色盲 5.大脖子病 6.先天性白内障 7.高度近视 下列哪些属于遗传病？ 对人类基因的研究表明，人类的大多数疾病，甚至普通感冒和肥胖都可能有人类的遗传基因有关。 1.SARS 2.爱滋病 3.白化病 4.红绿色盲 5.大脖子病 6.先天性白内障 7.高度近视 下列哪些属于遗传病？

讨论： 人的胖瘦是由基因决定的吗？ 有人认为“人类所有的病都是基因病”，你能说出这种提法的依据吗？你同意这种观点吗？

一、遗传病的概念 遗传性疾病（inherited disease） 是指由于生殖细胞或受精卵内的遗传物质发生改变（突变或畸变）而引起的疾病，并按一定方式在上下代间传递。

遗传因素在疾病发生中的作用 染色体病 单基因病 哮喘、精神分裂症 糖尿病、唇裂 高血压 脊柱裂 消化性溃疡 先天性心脏病 结核病 传染病 坏血病 物理、化学因素损伤 结核病 传染病 遗传因素 环境因素

特点 垂直传递。 常伴有遗传物质（染色体或基因）的改变。 有特定的发病年龄和病程。 具有终生性。 通常表现出先天性的特征。 不等同于家族性疾病。

二、遗传病的类型 单基因病（monogenic disease） 多基因病（polygenic disorder） 染色体病（chromosomal disorder） 线粒体病（mitochondrial genetic disorder） 体细胞遗传病（somatic cell genetic disorder）

多基因遗传病 单基因遗传病 染色体异常遗传病

Monogenic Inheritance of Human 人类的单基因遗传 Monogenic Inheritance of Human

单基因遗传病（single-gene disease，monogenic disease） 疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。

单基因遗传病分类： ①常染色体遗传 常染色体显性遗传（AD) 常染色体隐性遗传（AR) ②X伴性遗传 X伴性显性遗传（XD) X连锁隐性遗传（XR) ③Y连锁遗传

OMIM Statistics 2005y 2006y Autosomal 14973 15686 X-linked 896 930 Y-linked 56 Mitochondrial 63 Total 15988 16735

系谱分析法 系谱（pedigree） 从先证者(proband)入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。

系谱分析法(pedigree analysis） 根据遗传学的基本原理对系谱进行分析，以确定该病遗传方式的方法。

系谱常见符号

Ⅰ Ⅱ 1 2 1 2 3

一、 常染色体显性遗传 （autosomal dominant inheritance，AD） （一）概念： 由1-22常染色体上显性基因所控制的性状，其遗传方式称为AD。 （二）特点： 只要有一个相应基因，即杂合子状态就可表现出性状或发病。

（三）常见婚配方式 P × Aa aa 配子 A a a aa F1 Aa 1 : 1

苯硫脲（PTC）尝味者由基因T决定，基因TT和Tt的人均为尝味者。基因tt的人是味盲。 婚配图解： TT × tt Tt × tt Tt × Tt ↓ ↓ ↓ Tt Tt tt TT Tt Tt tt 1/2 1/2 3/4 1/4

（四）系谱特点 患者双亲之一是患者。由于致病基因是稀有的，频率约为0.01～0.001，所以患病的亲代个体常常是杂合子。 男女发病机会均等。 患者同胞中，约有1/2患病。 系谱中，连续几代都可以看到患者。 双亲无病时，子女一般不会患病。

（五）临床亚型 1. 完全显性 2. 不完全显性 3. 不规则显性 4. 共显性遗传 5. 延迟显性 6. 从性显性 根据杂合子与 显性纯合子在 的表型是否一 致、杂合子是 否表达及表达 范围和程度的 差异

完全显性遗传 (complete dominance) 纯合子（AA ）与杂合子（Aa)表型无差别。 例1：并指Ⅰ型 基因定位：2q31-q37 例2：家族性结肠息肉症（FPC) 基因定位：5q21

2. 不完全显性遗传 (incomplete dominance) 杂合子(Aa)表型介于纯合子(AA)患者与正常人(aa)之间。一些疾病在显性纯合子时是重型；隐性纯合子正常；杂合子是轻型。 例1：家族性的高胆固醇血症 例2：软骨发育不全 基因定位：4p16．3 例3：β－地中海贫血

一对等位基因彼此无显隐关系，杂合时共同表达产物形成相应表型。 例1：MN血型 例2：ABO血型 3. 共显性遗传 (codominance) 一对等位基因彼此无显隐关系，杂合时共同表达产物形成相应表型。 例1：MN血型 例2：ABO血型 复等位基因 在群体中，一对特定等位基因的位点上有两个以上等位基因存在，每个个体只能拥有其中的两个。IA、IB 、 i 为复等位基因。 IA、IB、i 9号染色体

4. 不规则显性遗传 (irregular dominance) 带有致病基因的杂合子(Aa)，受某种遗传因素或环境因素的影响有时表现为疾病，而有时没有表现出相应的病症。即这一疾病有时表现为显性，有时又表现为隐性。系谱中可出现隔代遗传(skipped generation)的现象。

表现度不一致和外显不全 外显率（penetrance）在一个群体中携带有某一致病基因的所有个体表现出相应疾病表型的比例。 表现度（expressivity） 指致病基因在不同个体中表达的程度。 根本区别：外显率阐明了基因表达与否，表现度是指在表达的前提下的表现程度如何。

例1：多指（趾）症 例2：Marfa综合症 基因定位： １５q２1．1 例3：成骨发育不全综合征（OI） 基因定位：１７q２１

5. 延迟显性遗传 (delayed dominance) 带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。 例1：Huntington舞蹈病(慢性进行性舞蹈病，HD) 基因( IT15 )：4p16.3 例2：遗传性痉挛性（小脑性）共济失调（HCA) 基因定位：6p21～25

6. 从性显性 （sex-infuluenced dominance） 杂合子表达受性别影响。 例如：遗传性早秃（baldness）

Brief Summary 遗传病及其特点。 遗传病的分类。 单基因遗传及分析方法。 常染色体显性遗传系谱特点。 AD亚型及常见病。

Exercises 基本概念: 系谱、先证者、复等位基因、表现度、外显率。 比较AD六种亚型的区别。

二、 常染色体隐性遗传 （autosomal recessive inheritance，AR） （一）概念： 致病基因位于常染色体上，只有致病基因的纯合子才发病，称为常染色体隐性遗传病。

（二）特点 隐性纯合子（aa）发病； 杂合子（Aa）为携带者。 携带者(carrier) 带有致病基因而表型正常的个体。可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病。

（三）常见婚配类型 P × 配子 1 : 1 : 1 : 1 F1

（四）系谱特点 患者双亲无病但均为携带者； 患者同胞约1/4患病且男女机会均等； 患者子女一般不发病，所以系谱中看不到连续传递的现象，常为散发，有时系谱中只有先证者一个患者。 近亲婚配子女患病风险更高。

（五）疾病举例 先天性聋哑 苯丙酮尿症（PKUⅠ） 白化病 高度近视

（六）讨论 近亲婚配子女患病风险为什么会增高？ 1. 遗传上血缘亲属得到相同基因的概率 亲缘系数(coefficient of relationship) 指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。

兄妹之间基因 a(来自父亲)相同的几率为 1/2 × 1/2 ＝ 1/4 Ⅰ Ⅱ 1 2 1 2 a 同样，基因 a (来自母亲)相同的几率同样为 1/2 × 1/2 ＝ 1/4 1/2 1/2 a a 兄妹之间某一基因相同的几率为 1/4 ＋ 1/4 ＝ 1/2

Ⅲ1从Ⅰ1获得a基因的概率： 1/2×1/2＝1/4 Ⅲ1和Ⅲ2同时从Ⅰ1或Ⅰ2获得a的概率： （1/4×1/4)＋（1/4×1/4) ＝1/8

一级亲属（first degree relative) 有1/2基因相同的亲属（如双亲与子女之间、兄弟姊妹之间） 二级亲属（second degree relative) 有1/4基因相同的亲属（如伯、叔、姑、姨、祖父母、外祖父母与本人之间） 三级亲属（third degree relative) 有1/8基因相同的亲属（如堂兄姐妹、姑表、姨表姐妹之间）

2. 随机婚配和近亲婚配的风险比较 一般来说致病基因的频率约为1/100～1/1000，所以2pq≈2q，即携带者的频率等于群体中致病基因频率的2倍。 若群体发病率为1/10000，携带者频率为1/50 。携带者频率的计算=2

I 1 2 II 1 2 3 4 III 1 2 IV 1 III1与III2近亲婚配子女患病风险 1/50×1/8 ×1/4=1/1600 III1或III2随机婚配子女患病风险 1/50×1/50×1/4=1/10000

结论 近亲婚配比随机婚配所生后代患AR的风险高。 一种AR病越是少见，近亲婚配后代的发病风险越高。

因为II6发病 II2为致病基因肯定携带者 III1、III2是携带者的机率分别是1/2 ×1/2 =1/4 III1×III2婚配所生子女的发病风险为 1/4×1/4×1/4=1/64 III 1 2 II 1 2 3 4 5 6 I 1 2 3 IV 1 上一代中有先证者

三、 X连锁显性遗传 （X－linked dominant inheritance，XD） （一）概念 位于X染色体上的显性基因所控制的疾病或性状的遗传。

交叉遗传（criss-cross inheritance） 男性致病基因只能从母亲传来，将来只传给女儿，不存在男性→男性之间的传递。 X X

（二）特点 女性有2条X染色体，任何一条带致病基因即发病。 发病率为男性的2倍。

（三）常见婚配类型 × P × 配子 1:1:1:1 F1 1:1

（四）系谱特点 女性患者多于男性，前者病情可较轻。 患者双亲中一方患病，为连续传递。 男性患者的女儿全部为患者，儿子全部正常。 女性患者（杂合体）的儿子和女儿中各有1/2的发病风险。

（五）疾病举例 抗维生素D性佝偻病 基因定位：Ｘp２２

四、X连锁隐性遗传 （X－linked recessive inheritance，XR） （一）概念 位于X染色体上的隐性基因所控制的疾病或性状的遗传。

（二）特点 男性是半合子，X染色体上有隐性致病基因就会患病。女性有两条X染色体，只有当两条X染色体上同时具有隐性致病基因的情况下，才会发病。 男性发病率＝群体中致病基因频率 女性发病率＝（群体中致病基因频率）2

（三）常见婚配类型 × P × × 配子 1:1:1:1 F1 1:1:1:1 1:1

（四）系谱特点 男患者远多于女患者，在发病率很低的疾病的家系中往往只有男性患者。 双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病。患病儿子的致病基因一般来自携带者母亲。 男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥等均有1/2发病风险。

（五）疾病举例 肌营养不良（DMD） 基因定位：Ｘp２１.２－p２１.３ 红绿色盲 血友病 基因定位：FⅧ基因定位于Xq28

五、Y连锁遗传 （Y-linked inheritance，YL） （一）概念 位于Y染色体上的基因控制的疾病或性状的遗传。 特点：全男性。 父亲 Y 儿子 Y 男孙

三个Y连锁基因：性别决定基因（SRY）、无精子症因子基因（AZF）、外耳道多毛基因。

Brief Summary AR、XD、XR、YL典型系谱特点。 交叉遗传。 AR近亲婚配子女患病风险的计算。

Exercises 基本概念: 半合子、交叉遗传、一（二、三）级亲属。 比较几种单基因遗传方式及其特点。

先天性疾病（congenital disease） 是指婴儿出生时就已经表现出来的疾病。可由遗传物质的改变所致，也可是在胚胎发育过程中因某些环境因素造成。 遗传病≠先天性疾病

家族性疾病（familial disease） 是指某一病种疾病表现出家族聚集的现象，在一个家族中不止一个成员罹患。 遗传病≠家族性疾病

先证者（proband） 是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。

并指Ⅰ型

并指Ⅰ型系谱

家族性多发性结肠息肉症

bb Bb Ⅰ Ⅱ 5 Ⅲ 1 2 3 4 6 Bb Bb bb 每个孩子各有50%的机会得病 设：致病基因—B 正常基因—b

患儿双肘部结节黄瘤 家族性高胆固醇血症

软骨发育不全症

Dd Dd 设：致病基因—D 正常基因— d Ⅰ Ⅱ Dd dd DD 病情严重 婴儿期夭亡 侏儒 软骨发育不全症系谱

β-地中海贫血

β-地中海贫血的系谱 A A A 0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 轻型贫血 A 0 0 0 A A A 0 重型贫血 1 2 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 轻型贫血 A 0 A 0 0 0 A A A 0 重型贫血 设：贫血基因— 0 正常基因— A β-地中海贫血的系谱

多指（趾）症

1 2 3 1 2 3 1 2 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ

轻： 蓝色巩膜 重： 蓝色巩膜、多发骨折 较重：蓝色巩膜、多发骨折、耳聋、牙齿半透明 成骨不全

IA 基因 IB 基因 i 基因 IAIA、IAi IBIB、IBi IAIB ABO血型 A抗原 A型 B抗原 B型 ii O型 AB型 无抗原 ii O型 IAIB AB型

P A型 IA i × IB i B型 IA i IB i F1 IAIB IAi IBi ii AB型 A型 B型 O型 各25%

Ⅳ 慢性进行性舞蹈病的系谱 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 50岁外显率--- 50% 70岁外显率---100% 1 2 11 8 5 6 3 4 7 12 9 13 14 15 Ⅳ 50岁外显率--- 50% 70岁外显率---100% 慢性进行性舞蹈病的系谱

1 2 3 4 5 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 1 2 1 2 3 40 42 45 21 32

Ⅳ 遗传性痉挛性共济失调的系谱 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 39 38 34 23 瘫痪 有早发现象 1 2 11 6 3 4 5 7 10 9 12 8 13 14 15 Ⅳ 39 38 34 23 瘫痪 有早发现象 遗传性痉挛性共济失调的系谱

先天性聋哑

设：致病基因—a 正常基因—A Aa Aa Ⅰ Ⅱ Ⅲ 1 2 3 4 5 6 Ⅳ aa Aa Aa 2/3 Aa aa 先天性聋哑的系谱

遗传异质性(genetic heterogeneity)是指相同或相似的表型可以由不同的遗传基础所决定。 遗传异质性可进一步分为等位基因异质性(allele heterogeneity)和基因座异质性(locus heterogeneity)。

等位基因异质性是指同一基因的不同突变所引起的相同或相似的表型； 基因座异质性是指不同基因座亡的不同基因突变所引起的相同或相似的表型。两个聋哑人婚配生育正常人是基因座异质性的很好例子。

Ⅰ 1 2 Ⅱ 3 5 6 1 2 4 Ⅲ 1 ２ 3 4 5 6 7 8 ９ 10 11 12 13 Ⅳ 1 2 3 4 5 6 ７ ８ 9 10 11 12 13 14 15 白化病的系谱

抗维生素D佝偻病是X染色体上的显性遗传病，症状：X型腿（或O型腿）、骨骼发育畸形（如鸡胸），生长缓慢

抗维生素D性佝偻病的系谱 XaY XA Xa Ⅰ Ⅱ Ⅲ XAY XAXa 设：致病基因—XA 正常基因—Xa 1 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 XAY XAXa 设：致病基因—XA 正常基因—Xa 抗维生素D性佝偻病的系谱

进行性肌营养不良是X染色体上隐性遗传病，症状：肌肉萎缩、无力而导致行走困难，患病后期双侧腓肠肌呈假性肥大。

Gower征 Duchenne (DMD) Becker (BMD)

红绿色盲的系谱 Ⅰ Ⅱ Ⅲ XbY XBXB XBXb XBY 1 2 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 XbY XBXB XBXb XBY 红绿色盲的系谱

Ⅰ Ⅱ Ⅲ 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 血友病的系谱