项目41 治疗恶性肿瘤的药物 襄阳职业技术学院 药学研究室 项目41 治疗恶性肿瘤的药物 襄阳职业技术学院 药学研究室

恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害性较大的一种常见病 恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害性较大的一种常见病.虽然它的病因,发病原理尚未完全清楚,但采用手术,放射,药物,免疫疗法,它们或多或少能够起到缓解和延长生命的作用.

一 抗恶性肿瘤药的分类 根据药物化学结构和来源 根据抗肿瘤作用的生化机制 根据药物作用的周期或时相特异性

二、抗肿瘤药的药理作用机制 （一）细胞增殖周期的基本概念 细胞从一次分裂结束起到下一次细 胞分裂完成止叫细胞的增殖周期 二、抗肿瘤药的药理作用机制 （一）细胞增殖周期的基本概念 细胞从一次分裂结束起到下一次细 胞分裂完成止叫细胞的增殖周期. 根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细胞可分为二类细胞群

1.增殖细胞群 不断按指数分裂增殖 生长比率（growth fraction,GF） 增殖cell群/全部肿瘤cell 增长迅速的肿瘤,其生长比率(GF)较大, 对药物敏感.增长缓慢的肿瘤,其生 长比率(GF)较少,对药物不敏感.

2. 非增殖细胞群 指的是静止期细胞, 无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡 细胞等三部分 2.非增殖细胞群 指的是静止期细胞, 无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡 细胞等三部分. 静止(G0)期细胞:指 暂不增殖的后备细胞,它是肿瘤复发 的根源,对药物不敏感. (二) 增殖周期中的细胞分期 在增殖周期细胞群生长繁殖的过程 中,可以发生一系列的生物化学和生 物学的变化.根据这一变化又可将此 期细胞分成为四期:

1. DNA合成前期：G1期,这一期为合成 DNA的准备时期. 2. DNA合成期：S期,DNA复制的时期 3 1.DNA合成前期：G1期,这一期为合成 DNA的准备时期. 2.DNA合成期：S期,DNA复制的时期 3.DNA合成后期：G2期,为有丝分裂 作准备 4.丝状分裂期：M期,细胞一分为二 （三）抗肿瘤药物的按细胞周期来 分类

1 周期非特异性药物 对增殖周期各期,甚至对G0期都有作用,这类药物多能与细胞现成的DNA结合,阻碍其功能,其量效曲线呈指数性,其中氮芥,丝裂霉素选择性低,斜度很接近,其它烷化剂,抗菌选择性高,斜度相差较大. 这类药物因选择特异性不强,故为周期非特异性药物 (1)烷化剂(氮芥、环磷酰、噻替派等) (2)抗生素(丝裂霉素、放射菌素D、博来霉 素)

2 周期特异性药物 能够特异性的杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞的药物,这期细胞的量效曲线特点是:呈渐进线型 (1)作用于S期的药物：羟基脲、阿糖 胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、溶癌 呤等. (2)作用于M期的药物:长春新碱、长春 碱、秋水仙碱

①二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸制剂）如甲氨蝶呤 ②胸苷酸合成酶抑制药（抗嘧啶药）如氟尿嘧啶等 （四）抗肿瘤作用的生化机制及分类 1 干扰核酸（DNA、RNA）生物 合成的药物 ①二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸制剂）如甲氨蝶呤 ②胸苷酸合成酶抑制药（抗嘧啶药）如氟尿嘧啶等 ③嘌呤核苷酸互变抑制药（抗嘌呤药）如巯嘌呤等 ④抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲 ⑤抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷

嘌呤合成 嘧啶合成 5-氟尿嘧啶 抑制dTMP合成 核苷酸 博来霉素 脱氧核苷酸 与DNA交叉联结 DNA 三尖杉酯碱 抑制蛋白质合成 6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤 抑制嘌呤合成 抑制核苷酸转变 抑制dTMP合成 核苷酸 博来霉素 损伤DNA，阻碍修复 甲氨蝶呤 抑制嘌呤合成 抑制dTMP合成 烷化剂、顺铂、丝裂霉素 脱氧核苷酸 与DNA交叉联结 阿糖胞苷 抑制DNA聚合酶 抑制RNA功能 DNA 柔红霉素、依托泊苷 抑制拓扑异构酶II 抑制DNA合成 三尖杉酯碱 抑制蛋白质合成 RNA（rRNA、 mRNA、核蛋白体） 放线菌素D 嵌入DNA 抑制RNA合成 L-门冬酰胺酶 使门冬酰胺脱氨 抑制蛋白质合成 长春碱类 抑制微管聚合 蛋白质 酶 微管

2 破坏 DNA结构和功能的药物 烷化剂（氮芥、环磷酰胺、塞替派） 丝裂霉素C、博来霉素、顺铂、喜树碱 3 干扰转录过程和阻止RNA的合成药物 多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的 柔红霉素、阿霉素等

4 影响蛋白质合成的药物 ①影响纺锤丝的形成和功能（微管蛋白活性 抑制剂） 长春碱类、鬼臼毒素、紫杉醇 ②干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱 ③影响氨基酸供应的药物 如L-门冬酰胺酶 5 影响激素平衡抑制肿瘤的药物 肾上腺皮质激素、雄激素 、雌激素

三、耐药性机制 1、天然耐药性 2、获得性耐药（多药耐药） 肿瘤细胞有固定的突变率，每次突变都可导致耐药性瘤珠的出现 耐药生化机制：1）肿瘤细胞内活性物质减少 2）受体或靶酶改变 3）利用替代代谢途径 4）肿瘤细胞DNA修复增加

四、不良反应 1、骨髓抑制：是最常见的严重的不良反应， 其中无明显抑制作用的有长春新碱、博 莱霉素。 2、胃肠道反应：恶心、厌食等 3、抑制免疫功能 4、皮肤粘膜损伤、脱发 5、肝、肾损伤 6、其他：环磷酰胺致出血性膀胱炎、膀胱 癌和白血病；阿霉素引起心肌炎

各种药物的不良反应 口 恶 呕 腹 白 血 脱 肝 神 出血 药物 腔 细减 小减 损 经 性膀 炎 心 吐 泻 胞少 板少 发 害 毒 胱炎 环磷酰胺 + + ++ + ++ + + 噻替哌 ++ + 马利兰 ++ 甲氨喋呤 ++ + ++ ++ + + + 巯基嘌呤 + + + + ++ + + 氟尿嘧啶 ++ + + ++ + + + + 阿糖胞苷 ++ ++ ++ ++ ++ ++ + 羟基脲 + + ++ + + + 放线菌素 + + + + ++ + + + 博来霉素 + + + + + 丝裂霉素 + + ++ + ++ ++ 长春碱 + + ++ + ++ + 长春新碱 + + + ++ 喜树碱 ++ + + ++ + + ++ + ++

五、各种药物主要用途 急 急 慢 淋 乳 卵 宫 膀 消 肝 肺 鳞 绒 巴 腺 巢 颈 胱 道 淋 粒 粒 瘤 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌 环磷酰胺 + ++ + + 噻替哌 + + + 马利兰 ++ 甲氨喋呤 + + + 巯基嘌呤 + + 阿糖胞苷 + 羟基脲 + 放线菌素 + 博来霉素 + + 丝裂霉素 + ++ + + 长春碱 + + + + 长春新碱 ++ + 喜树碱 + + + 氟尿嘧啶 ++ + + + ++ +

六、联合应用抗肿瘤药物的原则 1.根据细胞增殖动力学规律 2.考虑抗肿瘤药物的作用机制 3.考虑药物的毒性 泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用少 4.考虑抗瘤谱 胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、阿霉素 5.给药方法 采用机体能耐受的最大剂量

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常用的抗肿瘤药物 一、干扰核酸生物合成的药物 1.甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）抗叶酸药 作用特点 1.与二氢叶酸还原酶结合，使 5，10-甲撑四氢叶酸不足，dTMP合成受阻 2.儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌 不良反应 1.骨髓抑制 2.口腔及肠道粘膜损害 大剂量后用救援剂：甲酰四氢叶酸

5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil,5-FU）抗嘧啶药 作用特点： 1.抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止 dUMP甲基化为dTMP，抑制DNA的合成 2.转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），掺入RNA 中干扰蛋白质合成 3.多种肿瘤，消化道癌症和乳腺癌疗效好 不良反应 1.胃肠道反应 2.骨髓抑制、脱发、共济失调等

作用特点： 不良反应 6-巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP） 1.在体内转化为硫代肌苷酸，阻止IMP转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢 2.与抗痛风药别嘌醇合用时应注意减量 3.儿童急性淋巴性白血病。起效慢，作维持药用，大剂量对绒毛上皮癌有一定疗效 不良反应 1.胃肠道反应 2.骨髓抑制； 3.少数病人可出现黄疸和肝功能障碍

羟基脲（hydroxycarbamide, hydroxyurea,HU） 作用特点： 1.抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成 2.可使瘤细胞集中于G1期，作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。 3.慢性粒细胞白血病和黑色素瘤 不良反应 1.骨髓抑制 2.胃肠道反应

阿糖胞苷（cytarabine,AraC） 作用特点： 1.在体内转化为二或三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复制 2.急性粒细胞或单核细胞白血病 不良反应 1.骨髓抑制 2.胃肠道反应

（一）烷化剂（alkylating agents） 二、破坏DNA结构和功能的药物 （一）烷化剂（alkylating agents） 具有活泼的烷化基团 与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，使DNA链断裂 在复制时，使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害

环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX） 作用特点 1.在体内生成醛磷酰胺，分解出有强效的磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化 2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤 不良反应 1.骨髓抑制 2.胃肠道反应

噻替派（TSPA） 与细胞内DNA的碱基结合 选择性较高，抗瘤谱较广 乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌 白消安（busulfan）又名马利兰，磺酸酯类 在体内解离后起烷化作用 慢性粒细胞白血病

二、破坏DNA的铂类配合物 顺铂与卡铂 与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结 有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高，还能致听力减退及神经症状

作用特点 不良反应 （三）抗生素类 博来霉素（争光霉素，bleomycin,BLM） 在A-T配对处与DNA结合，引起DNA断裂 作用于G2及M期 肺及鳞癌分布较多 鳞状上皮癌（头颈、口腔、食管等） 不良反应 1.肺纤维化，与剂量有关 2.过敏性休克样反应

丝裂霉素C（mitomycin C,MMC） 具有烷化作用 抗瘤谱广:慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤 不良反应 1.骨髓抑制 2.胃肠道反应

四、DNA拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类 干扰DNA拓扑异构酶I 作用与S期，延缓G2向M期的转变

三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物 放线菌素D（dactinomycin,DACT更生霉素) 嵌入DNA链中相邻的G-C碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶功能，阻止mRNA合成 柔红霉素（daunorubicin,DNR） 阿霉素（doxorubicin,adriamycin,ADM） 普卡霉素（plicamycin；光辉霉素，mithramycin）

四、干扰蛋白质合成的药物 1.长春碱类 长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincristin,VCR） 与纺锤丝微管蛋白结合，影响微管装配和纺锤丝形成 作用于M期 急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌

2.鬼臼毒素类 鬼臼毒素 微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成 依托泊苷（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP16）/替尼泊苷 干扰DNA拓朴异构酶，阻止DNA复制 3.紫杉醇 促进微管蛋白聚合抑制其解聚

三尖杉酯碱（harringtonine） 抑制蛋白质合成的起步阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链 周期非特异性药物 L-门冬酰胺酶 水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑 胃肠道反应及精神症状

激素类 肾上腺皮质激素 抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解 急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤效好 常用有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等 雌激素 抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分泌雄激素 前列腺瘤治疗

雄激素 晚期乳癌,有骨转移者效佳 他莫西芬（tamoxifen） 拮抗雌激素 治疗晚期乳癌

抗菌药物的 合理应用

抗菌药的应用原则 1. 根据致病菌和药物的特点选用抗菌药 每一种抗菌药物各有不同抗菌谱与适 应证。此外，还应根据病人全身情况，肝、肾功能，感染部位，药物代谢动力学特点，细菌产生耐药性的可能性、不良反应和价格等方面因素综合考虑。 2. 药物的预防性应用 　 　 对此均应严格掌握适应证，仅用于经临床实践证明确有效的少数情况。 1.应根据细菌培养和药敏试验结果选用抗生素。但如果受条件限制或病情危急，亦可根据感染部位和经验选用，然而可靠性较差。一般情况下，呼吸道感染以革兰氏阳性球菌为多见。尿道和胆道感染以革兰氏阴性菌为多见。皮肤伤口感染以金黄色葡萄球菌为多见。 2.白百破（白喉、破伤风、百日咳），预防结肠或直肠术后的多种需氧或厌氧菌感染。

3.抗菌药的联合应用 优点：①发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；②延迟或减少耐药菌的出现；③对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药可扩大抗菌范围；④联合用药可减少个别药剂量，从而减少毒副反应。 联合用药的指征：①病因未明的严重感染；②单一抗菌药物不能控制的严重或混合感染，如肠穿孔后腹膜炎、感染性心内膜炎、败血症；③细菌感染的脑膜炎和骨髓炎④长期用药细菌有可能产生耐药者，如结核、慢性尿路感染等；⑤用以减少药物毒性反应，如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，前者用量可减少，从而减少毒性反应；⑥临床感染一般用二药联用即可，常不必要三药联用或四药联用。 抗菌药物依其作用性质可分为四大类：Ⅰ类为繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢菌素类等；Ⅱ类为静止期杀菌，如氨基甙类、多粘菌素等，它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用；Ⅲ类为速效抑菌，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类、Ⅳ类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。联合用药可获得协同（Ⅰ+Ⅱ）、拮抗（Ⅰ+Ⅲ） 、相加（Ⅲ+Ⅳ）、无关或相加（Ⅰ+Ⅳ）四种效果。 第一类和第二类合用常可获得协同（增强）作用，例如青霉素与链霉素或庆大霉素合用治疗肠球菌心内膜炎；青霉素破坏细菌细胞壁的完整性，有利于氨基甙类抗生素进入细胞内发挥作用。 第一类与第三类合用可能出现拮抗作用。例如青霉素类与氯霉素或四环素类合用。由于后二药使细菌处于静止状态，致使繁殖期杀菌的青霉素干扰细胞壁合成的作用不能充分发挥，使其抗菌活性减弱。 第四类慢效抑菌药与第一类可以合用，例如，治疗流行性脑膜炎时，青霉素可以和磺胺嘧啶合用而提高疗效。

4.防止药物的不合理应用 （1）病毒感染 （2）病因或发热原因不明 （3）局部应用 杆菌肽、磺胺米隆和磺胺嘧啶银 （4）剂量 （5）常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物 1.人类的感冒及上呼吸道感染，90％以上是由各类呼吸道病毒引起的，由细菌引起的只是极少数。目前使用的各种抗生素几乎都很难进入细胞内，对病毒是完全没有作用的。有经验的医生不主张用药，而要求患者多休息、保暖、多喝水，如发热体温较高，可用少量退热药物。只有继发细菌感染如发热、白细胞数升高等，才可使用抗生素治疗。 4.剂量要适当，疗程应足够。 5.不是在任何情况下，新品种抗生素都优于老品种。 头孢三代治G+不如一、二代 大炮打蚊子，青坦威

5.其他因素与抗菌药的应用 （1）肾功能减退 肾功能减退时，避免使用主要经肾排泄且对肾有毒的药物，如两性霉素B、万古霉素及氨基苷类等。 （2）肝功能减退 　　避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类等。 （3）新生儿禁用氯霉素和磺胺类药物，以免造成灰婴综合征、溶血、核黄疸； 儿童应避免使用对生长发育有影响的四环素、氟喹诺酮类；孕妇应禁用四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类 1.肾功能轻、中和重度减退的给药量分别为正常剂量的2/3～1/2，1/2～1/5和1/5～1/10。

总结 1 熟悉抗恶性肿瘤药物的作用机制和药物分类 2 熟悉细胞增殖动力学 3了解抗恶性肿瘤用药原则 4 掌握常用抗恶性肿瘤药的作用、用途和主要不良反应 5 熟悉抗菌药物的正确选用。

思考题 何为周期特异性药？ 何为周期非特异性药 ？ 抗肿瘤药有哪些不良反应？ 哪些抗肿瘤药抑制骨髓的作用弱？

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