DNA 损伤形式、修复机制及相关知识 2014-02-27

上节课内容回顾 DNA损伤概念 诱导因素 研究意义 复制错误 DNA本身的不稳定 内源活性氧 内因 物理（辐射、热、 化学 （天然化合物， 例如四种dNTP不平衡导致错配 DNA本身的不稳定 碱基的自发脱氨基 DNA的脱嘌呤/脱嘧啶 内源活性氧 细胞代谢 DNA损伤概念 诱导因素 研究意义 内因 物理（辐射、热、 机械剪切力） 化学 （天然化合物， 人造化合物） 生物 （病毒感染、 基因治疗） 外因（环境因素）

1、DNA损伤的形式和常用 分析方法 2、DNA损伤诱导反应 和主要修复途径 3、利用所学知识辨别当 前修复细胞DNA损伤的 保健品或护肤品 接下来本节讨论内容 1、DNA损伤的形式和常用 分析方法 2、DNA损伤诱导反应 和主要修复途径 3、利用所学知识辨别当 前修复细胞DNA损伤的 保健品或护肤品

1、DNA损伤形式 碱基水解 A, G

从DNA水平看上一页损伤结果 突变 突变 C脱氨基 G变成了A A-T碱基对缺失 复制 复制 正常 正常

脱嘌呤(AP)位点是一种常见的严重威胁基因组稳定的DNA损伤类型，可以由机体在正常生理状态下自发脱嘌呤／嘧啶产生、损伤特异性DNA糖苷酶水解脱氧核糖和受损碱基之间的N一糖苷键产生，或糖苷键自发水解产生．还可以由外源因子及氧化损伤所产生 。 正常生理状态下，嘧啶与脱氧核糖相连的糖苷键比嘌呤相应的糖苷键稳定，所以脱嘌呤较为常见。 肺癌、肝癌等恶性肿瘤

烷化剂 常用的烷化剂有：氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀、苯丁酸氮芥、六甲嘧啶、塞替派、白消安、培美曲塞、甲氨喋呤、氟嘧啶、替加氟、替加氟一尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、卡培他滨等 ①碱基烷基化。 ②碱基脱落。 ③链断裂。 ④链交联。

DNA氧化损伤 氧化损伤主要有6种形式：单、双链的断裂，姐妹染色单体互换，DNA-DNA或DNA-蛋白质交联，损伤后的碱基插入碱基序列中或者脱掉，去甲基化，基因突变。 链和双链断裂 ,DNA 核苷酸链的单 DNA 与附近蛋白质可能形成 - 甚至 , 蛋白质交联 DNA 磷酸二脂键断裂以及 核糖发生化学变化 , 的碱基和脱氧 DNA 自由基可使 , 引起碱基改变 核糖分解 、 脱氧 , 破坏或脱落 DNA 8-羟基-2-脱氧鸟苷（oxoG）是DNA氧化损伤重要的生物标志物。研究显示,oh8dG在多种肿瘤组织中表达水平升高,并且oh8dG高表达的肿瘤患者预后往往较差。oh8dG异常表达与肿瘤的发生发展、侵袭和转移密切相关

1、机体内存在多种DNA氧化损伤修复方式：碱基切除修复(base excision repair，BER)；核苷酸切除修复(nucleotide excision repair，NER)；错配修复(mismatch repair，MMR)；阻止结合；直接修复。其中碱基切除修复方式成为DNA修复最为重要的途径，参与DNA氧化损伤修复的酶约有100余种 2、近年发现与活性 氧自由基损伤有关的 疾病有60种以上，包 括威胁人类最严重的 癌症、心血管病、糖 尿病、艾滋病以及 衰老。

亚硝酸损伤 胃癌食道癌等消化道疾病有关 腺嘌呤 (A) 次黄嘌呤 胞嘧啶(C) 胞嘧啶(C) 尿嘧啶(U) 腺嘌呤 (A)

辐射 辐射可以造成碱基缺失、形成嘧啶二聚体、DNA链断裂等损伤 主要两种方式：1、直接损伤；2、作用于水，形成氧自由基。

辐射与白血病和其他各类实体瘤发生率有关，主要有食管癌、胃癌、直肠癌、肺癌、乳腺癌、泌尿系肿瘤、恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤等 UV主要与皮肤癌有关。紫外线照射所诱发的肿瘤主要有恶性黑色素癌、基底细胞癌、鳞状上皮癌，一般发生在受光照的头颈部、手臂部 家电辐射

DNA损伤产物的检测 HPLC 慧星试验 微生物回复试验 荧光法、免疫法、P标记法

总结 不同损伤剂造成不同的DNA损伤形式、不同后果，并与不同DNA途径关联

2、 DNA损伤诱导反应 和主要修复途径

既然损伤是不可避免的；DNA损伤反应可以最大限度的减少损伤。最后果还要看DNA 修复。

举例 XP 病例 色素性干皮症（Xroderma pigmentosa）简称XP，是一种发生在暴露部位的色素变化，萎缩，角化及癌变的遗传性疾病。属常染色体隐性遗传病,暂时还不能根治,只有减轻缓和病变机会。 阳光可引起皮肤红斑，瘙痒、皮损等皮肤异常

为什么 XP 病人对阳光过敏？ 8 gens UV NER Healthy Healthy Damaged DNA DNA DNA

为什么 XP 病人对阳光过敏？ UV NER NO REPAIR 8 gens Healthy Healthy Damaged DNA

XP: 患皮肤癌的几率很高 得这种病的人，皮肤会因为缺少抵抗紫外线的基因，导致皮肤暴露在阳光，很短的时间就能皮肤反应，轻者皮肤被晒伤，灼伤，引起皮肤坏死，重者可能导致病情恶化，甚至死亡。 XP的患者，白天不能在太阳下暴露身体，而且更重要的是……他们的生命一般不超过他们的20岁。

DNA损伤修复途径 细胞对DNA损伤的修复系统有六种： 错配修复(mismatch repair) 直接修复（direct repair) 碱基切除修复(Base excision repair) 核酸切除修复(Nucleotide excision repair) 重组修复(recombination repair) 易错修复(error-prone repair)

切除修复 错配修复

06_27_humans_whales.jpg 总结 1、不同的DNA损伤，对应不同的修复途径， 相互之间有关联 2、修复蛋白在修复过程中起着重要作用 3、修复途径具有保守性 06_27_humans_whales.jpg

对当前DNA修复相关的保健概念认识 换概念：损伤与修复、DNA与蛋白 用专业词：OGG1 用老外、白胡子老头、医学博士等 直接唬人

1、Lancaster兰嘉斯汀365细胞精华素 　　以前的护肤品都是以抵抗DNA受伤害为主，而不能修复DNA，而Lancaster独有的“智能”DNA反应合成体，含有DNA修补酶聚合体，可以在肌肤内自然产生光裂化酶与核酸内切酶，从而对受损细胞的DNA进行修补。 2、未来护肤趋势 DNA 细胞基因修复 近日在电视广告上闹得热烘烘的护肤品新潮流，一定是DNA护肤新品 修复DNA 让你变成护肤女强人

某护肤节目 分子渗透问题

总结 认识DNA修复，提高识别能力 另一方面，DNA修复是一把双刃剑。 修复 损伤 给你一双慧眼 谢谢大家 下课