第七章 抗 肿 瘤 药 Antineoplastic Agents

第一节：概述 （Introduction） 癌症—恶性肿瘤，由癌细胞引起：源于宿主细胞，却脱离了正常细胞受到的调控装置的“束缚”，所以癌细胞也可称为“恶性变”的宿主细胞 癌细胞 正常细胞 非控制的增殖 受控 具有浸润性 空间关系一直维持恒定 具有转移性 不存在

癌（carcinoma): 由上皮组织所引起的恶性肿瘤，与皮肤、神经组织及消化道组织有关。 肿 瘤 的 分 类 癌（carcinoma): 由上皮组织所引起的恶性肿瘤，与皮肤、神经组织及消化道组织有关。 肉瘤（Sarcoma): 由中胚组织所引起的恶性肿瘤，中胚组织与骨、肌肉、软骨及有关组织的形成有关。 母细胞瘤（Blastoma): 来自胚胎细胞、神经细胞和未成熟组织的 恶性肿瘤，如肾母细胞瘤，神经母细胞瘤，肌母细胞瘤。 白血病（Leukemia): 骨髓或其它造血组织中，任一系列白细胞及其幼稚细胞呈肿瘤性异常增生，使正常血细胞生成减少。 *严重威胁人类健康的常见病和多发病 * 死亡率高

What Causes Cancer? Besides heredity, scientific studies point to the existence of three main categories of factors that contribute to the development of cancer: chemicals (e.g., from smoking or diet) radiation and viruses or bacteria.

Cancer Prevention 1 in 3 cancer cases are preventable Cancer prevention advice: Avoid tobacco smoke Protect your skin Have a healthy diet Exercise regularly Don’t overindulge in alcohol Early detection programmes Be aware of possible cancer warning signs

作用于不同时期的药物

基础研究推动药物的发展 对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展 细胞增殖动力学的研究 提供新的方向和新的作用靶点 细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供依据 如：Herceptin,单抗药物，乳腺癌； Gleevec(甲磺酸伊马替尼)，慢性粒细胞白血病的治疗 白血病疫苗等的研制

抗肿瘤药物的分类（靶点） 直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物 -周期非特异性药物 干扰DNA和核酸合成的药物 抗代谢药物 烷化剂、铂络合物、抗生素、DNA Topo异构酶抑制剂 干扰DNA和核酸合成的药物 抗代谢药物 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 -周期特异性药物

抗肿瘤药分类-(作用原理和来源)     烷化剂、     抗代谢药物、     抗肿瘤抗生素、     抗肿瘤植物药有效成分、     抗肿瘤金属化合物 等

烷化剂(Alkylating Agents) 定义 在体内能形成离子、缺电子活性中间体 或其他活性亲电基团 的化合物 作用于生物大分子（DNA,RNA,酶等)等上含有丰富电子的基团（氨基、羟基、羧基等） 发生共价键结合，使生物大分子丧失活性或断裂

烷化剂(Alkylating Agents) 共价键结合或交联 DNA复制 转录 肿瘤细胞的生长 DNA双 螺旋结构 DNA X

烷化剂的毒副作用 属于细胞毒类药物 严重的毒副作用 细胞毒作用 迅速分裂中恶性细胞 占优势 对增生较快的正常细胞，也有抑制作用 细胞毒作用 迅速分裂中恶性细胞 占优势 对增生较快的正常细胞，也有抑制作用 骨髓、肠上皮、毛发、生殖细胞 选择性差，毒性严重 严重的毒副作用 如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等

烷化剂的分类 结构 氮芥类 乙烯亚胺类（乙撑亚胺） 磺酸酯及多元醇类 亚硝脲类 金属铂类配合物

盐酸氮芥　 Chlormethine Hydrochloride Mechlorethamine

硫芥（Sulfur Mustard ,芥子气）WWI 毒气 氮芥类--发现-芥子气 硫芥（Sulfur Mustard ,芥子气）WWI 毒气

硫 芥 1919年时发现它能引起白血球减少 烷化剂毒剂

发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 缺点: 毒性大，不可能药用

Mechlorethamine Hydrochloride Mustine 1946: 发现硫芥衍生物-氮芥 能减少大鼠肿瘤的生长 1949: 盐酸氮芥，FDA批准用于临床 氮芥 Nitrogen Mustard Mechlorethamine Hydrochloride Mustine

结构特点 抗肿瘤活性部分 载体部分 烷化剂部分 改善药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高选择性

作用机制 乙撑亚胺离子 Guanine，N-7 鸟嘌啉

DNA strand Replication impaired Drug DNA半保留复制

氮芥--缺点 只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服 选择性差 毒性大 （特别是对造血器官）

结构改造 氮芥为先导化合物 降低其毒性的作用 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性 乙撑亚胺离子

关键是选择性的问题 理想药物 药物与肿瘤细胞结合而不与正常细胞作用 通过改变载体部分 不仅影响氮芥药物的化学与生物学性质 同时赋予不同的药代动力学性质

结构改造—改变R基团 芳香氮芥 芳香环取代结构中的脂肪烃甲基 作用机制发生变化 SN1

芳香氮芥—例子 苯丁酸氮芥 临床用途 治疗慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、卵巢癌 构效关系 羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好

结构改造---引入天然氨基酸 黑色素瘤 需较多的苯丙氨酸 Ｒ１＝ＮＨ2 Ｒ2＝ Ｈ 美法伦（溶肉瘤素） ＮＨＣＨＯ Ｈ 氮甲（中国） 黑色素瘤　需较多的苯丙氨酸 Ｒ１＝ＮＨ2 Ｒ2＝ Ｈ 美法伦（溶肉瘤素） 　 ＮＨＣＨＯ Ｈ 氮甲（中国） 　 Ｈ ＮＨCHO 异溶肉瘤素

其他的天然成分如嘧啶、氨基酸、糖、以及甾体化合物等也都可作为氮芥的载体 苯丁酸氮芥 Chlorambucil 瘤可宁 乌拉莫司汀 Uramustine

皮质激素能被肿瘤细胞选择性的摄取 泼尼莫司汀 Prednimustine 磷酸雌莫司汀

环磷酰胺 Cyclophosphamid

结构特点 载体部分 在氮芥的氮原子上连接一个吸电子的环状磷酰胺内酯 药效部分 氮芥结构

环磷酰胺 Cyclophosphamide 氮芥　结构修饰　环磷酰胺 研究发现肿瘤组织中磷酰胺酶高于正常组织, 提高选择性 环磷酰胺 Cyclophosphamide 研究表明 不是磷酰胺酶 而是肝酶—细胞色素P450氧化酶活化了环磷酰胺

代谢 无毒代谢物，正常组织中进行 肝 P450酶 酶 肝醛氧化酶 较强的烷化剂

抗瘤谱 用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞癌等 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等有效 毒性比其它氮芥小 一些病人发现有膀胱毒性 可能与代谢产物丙烯醛有关

抗肿瘤药物 直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物 -周期非特异性药物 干扰DNA和核酸合成的药物 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 烷化剂、铂络合物、抗生素、DNA Topo异构酶抑制剂 干扰DNA和核酸合成的药物 抗代谢药物 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 -周期特异性药物

铂络合物 顺 铂 1969年报道的被偶然发现的一类广谱抗肿瘤药物 抗癌药里的青霉素

B. Rosenberg,物理学家,

发现 1969年首次报道,顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用 引起人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视 铂、锗、铑、钌、锡等化合物均具有抗肿瘤活性 成为活跃领域之一 .

Cisplatin: 作用机制 Pt(II) NH3 + 2H2O Cisplatin Reactive complex + 2Cl- Pt G Cl H2O+ DNA Strand Cisplatin is a platinum complex containing two ammonia molecules and two chloride atoms in a cis configuration Replacement of chloride by water yields a positively charged reactive complex Reacts with nucleophilic sites such as nucleic acids and proteins

作用机制 扰乱了DNA正常的双螺旋结构 使其局部变性而失去复制能力 鳌合环 (a) Interstrand cross-link (b) 1,2-intrastrand cross-link (c) 1,3-intrastrand cross-link (d) protein-DNA cross-link

不足之处 水溶性差 注射给药，制成甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉 毒副作用大 严重的肾、胃肠道、神经毒性等

研究方向 寻找高效、低毒药物 研究构效关系 探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制 结构改造 用不同的胺类（乙二胺、环已二胺等）和各种酸根（有机及无机酸）与铂（II）络合，形成一系列铂的配合物

肾毒性、消化道反应及耳毒性均较低 卡铂(碳铂) Carboplatin,80年代

对Cisplatin和Carboplatin 耐药肿瘤株都有显著抑制作用 Oxaliplatin,1996上市 Lobaplatin 奥沙利铂,第一个手性铂配合物 第一个对结肠癌有效的铂烷化剂 对Cisplatin和Carboplatin 耐药肿瘤株都有显著抑制作用 Nedaplatin

小 结 重点药物 环磷酰胺(氮芥) 顺铂 烷化剂的类别及作用机制

抗肿瘤药物的分类（靶点） 直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物 -周期非特异性药物 干扰DNA和核酸合成的药物 抗代谢药物 烷化剂、铂络合物、抗生素、DNA Topo异构酶抑制剂 干扰DNA和核酸合成的药物 抗代谢药物 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 -周期特异性药物

第二节　抗代谢药物　 Antimetabolic Agents

代谢拮抗(Woods-Fields学说) 抗代谢药物的定义 代谢拮抗(Woods-Fields学说) 化合物(药物) 与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似 与基本代谢物竞争性 或干扰基本代谢物的被利用 形成伪生物大分子 掺入生物大分子的合成 导致“致死合成” 影响细胞生长

抗(肿瘤)代谢药物的定义 通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径 抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径 导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物 叶酸

抗代谢药物 vs 烷化剂 共同点: 抑制DNA合成, 致肿瘤细胞死亡 烷化剂:与生物大分子中的富电子的基团 发生共价结合（烷基化），使其丧失活性

抗代谢药物简介 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重 40%左右 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性

抗代谢物的结构特点 抗代谢物的结构与代谢物很相似 大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得 利用生物电子等排原理 以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等

嘧啶拮抗物， 氟尿嘧啶 嘌呤拮抗物， 巯嘌呤 叶酸拮抗物， 甲氨蝶呤

小 结 重点药物 环磷酰胺(氮芥) 顺铂 烷化剂的类别及作用机制 抗代谢药物的简介、结构特征