造血干细胞移植

重点掌握的内容 1.什么是造血干细胞？移植？ 2.造血干细胞移植的种类及其特点？ 3.造血干细胞移植的适应症？ 4.造血干细胞移植的过程？ 5.造血干细胞移植治疗白血病疗效、并发症及其防治？

HSCT的概念 是指将别人或自己的造血干细胞移植到受者体内并担负起造血和免疫功能的过程。

一、造血干细胞的特征与来源

1.造血干细胞的特征 (1)自身复制 (2)向成熟方向分化 (3)形态似淋巴细胞，无法辩认 (4)抗原标记CD117、CD113、CD34＋／CD38-其表达能力 (5) 随着细胞的分化成熟渐进性减弱至消失 (6)长期培养具有形成CFU－GM的能力

2.造血干细胞的来源与HSCT的类型 来源 干细胞名称 HSCT类型 卵黄囊 脾 肝 胎肝造血干细胞 胎肝干细胞移植 肝 胎肝造血干细胞 胎肝干细胞移植 骨髓 骨髓造血干细胞 BMT （CD34＋细胞1－3％） 脐血 脐血干细胞 CBSCT CD34＋细胞1％） 循环血 外周血干细胞 PBSCT （CD34＋细胞0.1％） 按免疫遗传学分为： Allo-HSCT、同基因HSCT和AHSCT

3.我国HSCT现状 1981－1998年，68所医院HSCT 1600例 （占年发病4万人的＜ 1%。） (1)Allo-HSCT 37% (2)Auto-HSCT 60% (3)无关供者，半相合、非清髓性、CBSCT 及纯化的CD34＋细胞已有开展

二、HSCT的适应症

  受者无感染灶   重要器官功能正常，能耐受大剂量化、放疗   肿瘤细胞对放、化疗敏感   具有一定的经济支持能力

1.HSCT治疗非恶性疾病 后天性疾病 先天性疾病 AA 先天性免疫缺陷病 PNH 先天性造血异常症 骨纤 先天性骨骼异常 后天性疾病 先天性疾病 AA 先天性免疫缺陷病 PNH 先天性造血异常症 骨纤 先天性骨骼异常 骨髓增殖性疾病 粘多糖储积症 自身免疫性疾病 微粒体病

2.HSCT治疗的恶性血液病 急性非淋巴细胞白血病 急性淋巴细胞白血病 慢性粒细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病 骨髓增生异常综合征  急性非淋巴细胞白血病  急性淋巴细胞白血病  慢性粒细胞白血病  慢性淋巴细胞白血病  骨髓增生异常综合征  多发性骨髓瘤  少见类型白血病  非何杰金氏淋巴瘤  何杰金氏淋巴瘤

3.Allo-HSCT更适用于高危因素的恶性血液病 (2)ANLL的高危因素： 年龄＞30岁 高白细胞性白血病 初诊时WBC＞30×109／L 标准量化疗＞2疗程达CR 非T细胞型 M0、M1、M5、M6、M7 有髓外病变 CD34＋细胞高表达 PH1染色体阳性 MDR1阳性 诱导治疗4周未获CR t(11;17),t(9;22),继发性白血病 复发性白血病 CML尽可能在慢性期进行

4.骨髓非清除性HSCT 适于大龄、耐受骨髓清除性预处理方案困难者。 5.纯化CD34＋细胞移植适于 (1)肿瘤细胞不表达CD34抗原者在体外净化残留病变用于AHSCT。 (2)HLA不合或半相合移植

6.AHSCT的适应症 (1)标危因素 (2)A4E0：M2-t(8;21),M3-t(15;17) (3)伴随不良预后因素和复发耐药及晚期NHL，乳腺癌、生殖细胞肿瘤和小细胞肺癌。

7.HSCT治疗的实体瘤 (1)神经母细胞瘤 (2)乳腺癌 (3)卵巢癌 (4)肺癌 (5)其他实体瘤

三、HSCT流程图 供者准备 受者准备 干细胞采集 预处理 干细胞植入受体 防治并发症 观察造血、免 疫功能重建

1.供者的选择与准备 (1)HLA一致或接近一致 (2)身体健康，无传染病 (3)供PBSC者心肺功能正常 (4)供髓者要髂前后皮肤无感染，无骨髓纤维化 (5)心理健康，消除影响身体健康的思想 (6)备血

 供者的安全 BMTR的2027例和美国最大的BMT中心1263例供髓者： 危及生命的并发症占0.27% 无死亡或持久的并发症 用G－CSF随访5年未发现远期不良反应

2.受者移植前准备 (1)原发病状态，最好处于CR (2)HLA配型 (3)寻找并清除隐性感染病灶，如口腔、肛门等 (4)了解心肝、肾、肺、脑能否承受大剂量化、放疗的打击 (5)家属及患者心理经济方面的准备 (6)建立可持续性静脉通道 (7)如有CMV感染，应用更昔洛韦治疗至CMV消失

  环境要求与准备 全环境保护；空气消毒、肠道消毒， 饮食及进入层流室的物品消毒 工作人员进层流室前要洗澡更衣， 双手暴露部位消毒， 进入病人居住的房间进行反向隔离。

3.预处理 (1) 预处理的目的 杀灭受者体内的残留病变 治愈原发病 破坏受者机体的免疫功能 适于Allo细胞值活。

(2)预处理方案 含或不含TBI预处理方案的特点  含TBI： 对淋巴系统的恶性病敏感 涎腺细胞敏感、生殖细胞敏感 不育症，影响儿童生长发育  不含TBI： 器官毒性较大:肝、肾、膀胱 生育、发育影响较少

4.干细胞的采集与移植 (1)PBSCT 动员、PBSC VD (2)BMT 采集BM、去处脂肪 VD (3)胎肝HSCT 胎肝细胞悬液制备 VD (4)CBSCT 脐血 VD

(5)植入的细胞数量、质量与造血重建的关系   输入受者的MNC＞2×108／kg   CD34＋细胞＜1×106／kg,造血重建困难   CD34＋细胞1－2×106／kg,造血重建缓慢   CD34＋2-5×106／kg，血小板恢复延迟   CD34＋细胞＞5-10×106／kg,三系造血重建迅速,肿瘤 复发率低   CD34＋细胞＞30×106/kg，易发生急性移植物综合症

5.HSCT植活的证据 (1)临床间接证明： 生存＞21天 三系造血恢复正常 出现GVHD (2)遗传学方面的直接证据： 红细胞抗原   生存＞21天   三系造血恢复正常   出现GVHD (2)遗传学方面的直接证据：   红细胞抗原   红白细胞同工酶谱   细胞遗传学证据   HLA抗原、分子遗传学证据

6.HSCT的疗效

HD（993例） NHL（L）（407例） NHL(M）+lmly (1413例) NO 存活率％ NO 存活率 NO 存活率 恶性淋巴瘤Auto-HSCT的3年疗效 HD（993例） NHL（L）（407例） NHL(M）+lmly (1413例) NO 存活率％ NO 存活率 NO 存活率 从未CR 257 45±9 120 52±16 426 40±7 Rel 1 463 60±6 159 67±11 594 45±5 CR2 224 76±8 64 65±16 250 60±8 CR1 49 86±12 64 83±14 143 68±10 *lmly免疫母细胞瘤

AA-Allo-BMT的3年生存 患者年龄 NO 存活率（%） NO 存活率（%） <20岁 686 74+4 136 41+10 HLA相合家庭供者 HLA相合的无关供者 患者年龄 NO 存活率（%） NO 存活率（%） <20岁 686 74+4 136 41+10 >20岁 591 61+5 64 40+13

成人AML缓解后治疗效果与细胞遗传学的医学ECOG/SWOG研究结果 —5年生存概率（%） 细胞遗传学危险度 Allo-BMT Auto-BMT 化疗 良 63（41-83） 71（53-89） 35（15-56） 中 52（37-66） 36（20-52） 55（36-73） 差 44（21-67） 13（0-29） 15（0-31） Blood,96:4075,2000

AHSCT与Allo-HSCT的优缺点比较 优点： 不受HLA配型的限制 GVT效应，肿瘤复发↓ 年龄可以较大 致死性并发症少，TRM低 移植后免疫功能恢复较快 缺点：因缺乏GVT作用，复发率高 需要HLA相合的供者 并发症多，TRM高

BMT 与PBSCT优缺点的比较 BMT PBSCT 优点 ：不需要特殊设备 不需要麻醉，采髓 优点 ：不需要特殊设备 不需要麻醉，采髓 Allo-BMT时cGVHD少 造血重建快，平均住院日短 缺点 ：需麻醉，采髓 Allo-PBSCT时cGVHD发生率高 造血重建慢，住院日长 需要动员PBSC及采集的设备 需要备血 受采髓部位及纤维化的限制 痛苦多

CBSC的特点 增殖能力比PBSC强2－2.5倍 CD34＋细胞比PB高10倍(1％) CD34＋/CD38－比成人BM高 淋巴细胞，NK细胞不成熟，免疫性较弱

CBSCT的特点： 单个脐血的MNC总量少，不能满足成人植活的需要 需要量少，MNC1－5.2×107／kg (BMT 1-3×108／kg) CD34+1-8×105／kg (BMT 2×106／kg) 造血重建慢22－24天,（ PBSCT/Allo-BMT为11－20天） GVHD发生率低，程度轻 长期生存与Allo-BM相似，长期无病生存高达50％ 脐血易得，对供者无损害

无关供者HSCT的特点：（1997年，IBMTR，390例） 供者难得，费时（US现需4个月），费钱 aGVHD及重度GVHD发生率高 TRM高达45－50％ 白血病复发率13－30％ 3年FDS为30－40％

Allo-HSCT方式选择 血缘相关的HLA相合的Allo-HSCT 血缘无关的HLA相合的Allo-HSCT HLAI类抗原1-2个位点不合的Allo-HSCT 脐血移植（成人）／HLA半相合Allo-HSCT

7.HSCT的并发症与防治

(1)HSCT的并发症  早期并发症 感染 出血 HVOD 移植排斥 aGVHD 出血性膀胱炎  晚期并发症（〉100天） IP cGVHD 白内障 生长发育延迟 内分泌紊乱 白血病复发 第二肿瘤

(2)HSCT的早期并发症防治

  aGVHD 发生率30－70％ 高危因素有： 受者为大龄，有输血史，供受者HLA不合， 供者为女性，多次怀孕者。HLA不合。 靶器官主要有皮肤、肝脏和消化道。

分度 皮肤 肝脏 肠道 Ⅰ 红斑丘疹体面积＜25％ 胆红素34－51umol/L 腹泻量＞500ml/d Ⅱ 红斑丘疹体面积＜50％ 胆红素51－103umol/L 腹泻量＞1000ml/d Ⅲ 红斑丘疹体面积＞50％ 胆红素103－255umol/L 腹泻量＞1500ml/d Ⅳ 红斑丘疹伴水疱 胆红素＞255umol/L 腹泻量＞2000ml/d 或皮肤剥脱 或有腹痛，肠梗阻 临床表现与aGVHD各器官受累的分度

  aGVHD的防治方法 筛选供者：HLA配型 性别、年龄、致敏史、CMV检查 空气层流和肠道灭菌。预防感染 大剂量丙球VD

  体内应用免疫抑制剂 A．CSA+MTX B．细胞毒药物： CTX C．肾上腺皮质激素 D．ATG／ALG E．联合应用：A＋B,A＋C,B＋C，B＋C，B＋D，B＋C＋D TCD

(3) HSCT晚期并发症的防治 cGVHD 发生率30－50％ 中位数发病时间＋3－＋4月， 少数在＋70天和＋15个月后 主要受累器官为皮肤、粘膜和肝脏， 但肺、小肠、肌肉少见 局限性可以不治，密切观察，系统性 需用免疫抑制剂。

间质性肺炎 发生率：70年代30－60％，80年代26％ 病因：以CMV感染居首位（61％）， 其次为卡氏肺囊虫、放射、马利兰和特发性。 临床表现：干咳、气短，进行性缺氧和间质性肺炎改变。 真对病因治疗的同时，适量应用HD甲基强的松龙。 预后差，CMV感染者死亡率达80％， 更昔洛韦＋1g治愈率提高至50％。

引起IP的高危因素 Allo-HSCT 输入CMV阳性血制品 GVHD 年龄大 高剂量率的TBI

单次TBI BMT后用MTX 女性供者 未用复方新诺明 受者CMV血清阳性

继发性恶性肿瘤（2246例） 比正常人群高6－7倍， 在移植后第1年1.26%， 第2－5年0.4%， 第5年0.3%

Allo-BMT后继发性恶性肿瘤的瘤谱 淋巴系统增殖性疾病（PTLD） B细胞PTLD T细胞PTLD 淋巴瘤 恶性血液病 供者源性白血病 受者源性白血病 骨髓增生异常综合征（MDS）

实体瘤 脑瘤（脑胶质细胞瘤） 恶性黑色素瘤 鳞状上皮细胞癌（口腔） 腺癌（直肠腺癌） 肉瘤（骨肉瘤） 肝癌

HSCT的护理 创造和维护无菌或少许的环境 保证大静脉插管的通畅 防止大静脉插管处皮肤感染 保证各项措施的落实 观察病情细心 重视心理护理