第三章 染色体病 (chromosome disease) 第一节 人类的正常核型 第二节 染色体畸变 第三节 染色体病

染色体病（chromosome disease) 定义：由染色体畸变而引起的疾病称染色体病， 又称染色体综合征(chromoSome syndrome ） 一般特点： 智力低下 生长发育迟缓 多发畸形 皮肤纹理改变

绝大多数染色体病患者呈散发性，这类患者往往无家族史 少数染色体结构畸变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，这类患者常伴有家族史。

第三节 染色体病 常染色体病 染色体病的分类 性染色体病 数目异常 染色体病产生机理 结构异常

一、常 染 色 体 病 1）临床表现 2）细胞遗传学 3）诊断与治疗

（一）先天愚形(21三体综合征， Down syndrome)

* 1866年由英国医生J Down首先描述，故命名为Down综合征(Down Syndrome，DS，OMIM #190685) 是发现最早、最常见、也是最重要的染色体病 具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两个特点 * 1866年由英国医生J Down首先描述，故命名为Down综合征(Down Syndrome，DS，OMIM #190685) * 1959年法国医生Lejeune首先发现患者 细胞中多一条21号染色体

主 要 临 床 表 现 发病率1/600～800 新生儿 智力低下 生长发育迟缓 多发畸形 特殊面容 皮肤纹理改变 生育能力

先愚面容 枕骨扁平、发际低 眼裂小、外眼角上斜 眼间距宽、鼻梁低 腭弓高尖 口半张 舌外伸 耳位低

皮肤纹理改变 双手通贯掌通贯手， 小指内弯，有一指褶纹 三叉点高位，正常人t<45° 拇趾球区胫侧弓形纹 1、2趾间距宽

Down综合征表型在21号染色体的区域定位

21号染色体上与DS表型相关的基因 与智力发育迟缓相关的基因 DSCAM 、ADNP 、DSCR1基因 与先天性心脏缺陷（congenital heart defects，CHD）有关的基因 COL6A1/2基因、 KCNE-2基因 与白血病有关的基因 AML1基因 与肌张力低下有关的基因 MNBH/ DYRK1基因

细胞遗传学检查 ① 21三体型：占92.5％ 核型：47，XX(XY)，＋21

产生机制 三体型：47，XX(XY)，＋21 减数分裂时21号染色体不分离所致， 发病率随母亲年龄增高而增大。 2121 21 21 21 21 2121 21 21 精子 卵子 212121 受精卵

细胞遗传学检查 ① 21三体型：占92.5％ 核型：47，XX(XY)，＋21 嵌合型：占2.5 ％ ① 21三体型：占92.5％ 核型：47，XX(XY)，＋21 嵌合型：占2.5 ％ 核型：46，XX(XY)/ 47，XX(XY)，＋21

嵌合体型： 胚胎发育早期卵裂时21号染色体不分离所致。 46，XX/ 47,XX+21 受精卵 死亡 46 46 46 46 47 46 45 -21 47 +21 死亡

细胞遗传学检查 ① 21三体型：占92.5％ 核型：47，XX(XY)，＋21 嵌合型：占2.5 ％ ① 21三体型：占92.5％ 核型：47，XX(XY)，＋21 嵌合型：占2.5 ％ 核型：46，XX(XY)/ 47，XX(XY)，＋21 ③ 易位型：占5 ％， 核型： 46 ，XX(XY)，－14，＋t(14q21q)

易位型： 46, XX(XY), －14, ＋t(14q21q) 原因 1）平衡易位携带者亲代传递 2）突变 携带者亲代核型： 45, XX(XY), －14, －21, ＋t (14q21q)

易位型 先天愚型 21单体型 (流产) 正常 14/21平衡易位携带者

治疗与预防

（二）18三体综合征(Edwards syndrome) 发病率1/4,000～5,000 45%患儿在一个月内死亡， 90% 患儿在六个月内死亡 婴男女比例为 1 : 4 发病率与母亲年龄有关。

主要临床特征 严重智力低下，生长发育障碍 小眼，眼距宽，内眦赘皮； 小口，腭弓窄，唇裂或腭裂 先天性心脏病(95％)； 特殊握拳姿势；摇椅样畸形足

握拳方式 摇椅样足

核型 80%为纯合型：47, XX(XY), +18

（三）13三体综合征(Patau syndrome) 发病率1/5,000～21,000 主要临床特征： 中枢神经系统严重发育缺陷，发育迟缓，严重智力低下, 小眼或无眼，眼距宽， 内眦赘皮，唇裂或腭裂， 预后不佳， 45％在出生1月内死亡

13-三体综合征（ Patau综合征） 核型：47, XX(XY), +13 80%的病例为纯合型，其次为易位型，少数为嵌合型。

（四）5p－综合征(猫叫综合征， Cri-du-chat syndrome) 发病率1/50,000 主要临床特征： 猫叫样哭声，随年龄增 长而消失 智力发育迟缓，满月脸， 眼距宽，外眼角下斜， 腭弓高，下颌小 先天性心脏病(50％)

5p-综合征(猫叫综合征) 核型:46，XX（XY），del（5）（p15.1）

核型：46, XX(XY), del(5)(5p15) 80%为纯合体，10%为不平衡易位，少数为环型染色体。

二、性 染 色 体 病

(Klinefelter syndrome) （一）先天性睾丸发育不全 (Klinefelter syndrome) 1942年，Klinefelter首先描述 1956年Bradbury发现病人的X染色质呈阳性 1959年Jacob和Strong证实患者 核型为47，XXY 发病率为 1/850 男性精神发育不全中为 1/100， 男性不育中为1/10

第二性征差：身材高、四肢修长；胡须少、无/小喉结；阴茎和睾丸小、部分伴有尿道下裂和隐睾，因曲精小管玻璃样变性，无精子，97%不育。 临床症状 第二性征差：身材高、四肢修长；胡须少、无/小喉结；阴茎和睾丸小、部分伴有尿道下裂和隐睾，因曲精小管玻璃样变性，无精子，97%不育。 部分女性特征：1/4患者有乳房发育。 其它：大部分患者智力正常或轻度低下；少数有先天性心脏病，易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。

细胞遗传学 纯合体核型 47，XXY 产生原因是父母生殖细胞减数 分裂时发生性染色体不分离所致 嵌合型 46，XY/47，XXY 正常细胞比例大时，临床表现轻可有生育力。

治疗与预防 激素疗法 新生儿染色体筛查

（二）XYY综合征 ＞180 cm：1/200； ＞190 cm：1/30； ＞200 cm：1/10 1961年，Sandburg首先描述， 核型 ：47，XYY 发病率为 0.11 ％ 男性精神病患者中占为 3/100 ＞180 cm：1/200； ＞190 cm：1/30； ＞200 cm：1/10

XYY综合征 核型为 47，XYY

临床表现： 表型一般正常，身材高大，偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。具有攻击倾向和反社会行为。在监狱中调查发现本病患者较多。 核型为 47，XYY 发病机理： 父亲减数第二次分裂产生了Y染色体不分离

（三） 性腺发育不全 (Turner syndrome） 1938年，Turner首先描述 1954年，发现患者的 X 染色质呈阴性 1959年，Ford证实患者核型为45，X 发病率为 1/2,500 ～ 1/5,000

临床表现 身材矮小(120cm-140cm)， 后发际低，50%有蹼颈， 肘外翻， 乳间距宽， 外生殖器和乳房幼稚型 性腺为纤维条索状， 无滤泡子宫、 智力正常或轻度障碍

细胞遗传学 纯合型（ 55% ）：45, X 嵌合型：46，XX/ 45，X ; 45，X/ 47，XXX 结构异常：如46, X，i(Xq); 46，X，i(Xp) 研究表明： 卵巢发育不全和不育则与Xq 单体有关； 身材矮小和其他体征是由于Xp 单体决定。

治疗与预防 激素疗法 新生儿染色体筛查

（四）X三体综合征 1959年Jacob首先发现一例47, XXX女性， 称为“超雌”。 发病率在女婴中为1/1000。 临床表现：多数正常，可生育，少数卵巢功能低下、原发或继发闭经、乳房发育不良，1/3患者患有先天性心脏病，部分有精神障碍。2/3患者智力稍低。

核型 47，XXX 临床表型 70%患者青春期第二性征发育正常，并可生育；另外30％患者的卵巢功能低下，原发或继发闭经，过早绝经，乳房发育不良 。

特点 X染色体越多智力越低，畸形也越重。 多数为纯合体，为减数分裂染色体不分离,少数为嵌合体.

(fragile X chromosome， Fra X) 脆性部位:Xq27.3

临床表现 1969年，Lubs在X连锁的智力低下家庭中 发现，发病率为 1/1,250 ～ 1/1,350 仅次于先天愚形的智力低下性疾病 1/3 的女性杂合子为轻度智力低下， 出现率约 1/2,000

主要临床特征: 男性发病率1/1000—1/1500，智力低下10%--20%，大睾丸、长脸、大头、大耳、前额突出，下颌大而前突，嘴大唇厚发音障碍。 核型：46，fra X（q27）Y

原因：动态突变 FMR-1基因 —— Xq27(脑组织表达) 5' 端有一个(CGG)n n ＝ 6 ～ 50 正常人 60 ～ 200 前突变(premutation) > 230 + 甲基化 全突变 (full mutation)

Expansion of the CGG triplet in the FMR-1 gene seen in the fragile X syndrome. Normal persons have from 6 to 54 copies of the CGG repeat, whereas members of susceptible families display an increase (premutation) in the number of repeats: normally transmitting males (NTMs) and their daughters are phenotypically normal but display from 50 to 200 copies of the CGG triplet; the number of repeats expands to some 200 to 1300 in those showing full symptoms of the disease.

治 疗 叶 酸 制 剂

两性畸形(hermaphroditism) 定义：个体的性腺或内外生殖器 二性征具有不同程度的两性特征。 真两性畸形：患者体内兼有男女两种性腺 1. 46，XX 2. 46，XY 3. 46，XX/46，XY 4. 46，XX/47，XXY 5. 45，X/46，XY

假两性畸形：患者体内只有一种性腺,但外生殖器和第二性征兼有两性特征。 男性假两性畸形 ① 特发性男性假两性畸形，AR ② 雄激素不敏感综合征，XR 睾丸女性化(testicular feminization)

女性假两性畸形 ①肾上腺性征异常综合征(adrenogenital syndrome)，AR ② 女胎男性化

性逆转综合征 (sex reversal syndrome) 患者的核型与表型相反 1.46，XX男性 ：1/20,000，与XXY临床表 型相似 2. 46，XY女性 ① 存在Xp-Yp，或Yp和常染色体易位 Y染色体的SRY失去功能 ③ 患者为46，XX/46，XY嵌合体

诊断与治疗

小 结 常染色体病 Down syndrome Edwards syndrome Patau syndrome 5p- syndrome

XYY syndrome 性染色体病 Klinefelter syndrome Turner syndrome X 三 体 综 合 征 fragile X chromosome， Fra X 两性畸形(hermaphroditism)

重 点 内 容 常见染色体综合征----- 主要临床表现 核型及含义 产生机制