第三章、外周神经系统用药 外周神经系统可以分为：传入神经和传出神经，传出神经又可以分为运动神经(支配骨骼肌运动)和植物神经，后者进一步分成交感神经和副交感神经。

传入神经（眼） 外周神经系统 运动神经 传出神经 植物神经 交感神经和副交感神经

植物神经主要支配心脏、血管、腺体与各种平滑肌的活动，故又称为“内脏神经”。根据所释放的递质不同，可以分为胆碱能神经和肾上腺素能神经。

肾上腺素能神经在调节血压，心率，心力，胃肠运动和支气管平滑肌张力等起很重要作用。肾上腺素能效应都以a-，b-受体为中介。

a) 引起血管、子宫收缩; b) 外周阻力增加，血压升高 心肌兴奋，收缩力增加，心率加快，排血量增加，血压增加 受体 分布 兴奋结果 用途 a-受体 皮肤，粘膜，内脏和腺体 a) 引起血管、子宫收缩; b) 外周阻力增加，血压升高 a) 止血 b) 升压、抗休克 b1-受体 心脏 心肌兴奋，收缩力增加，心率加快，排血量增加，血压增加 心脏骤停(一般不用) b2-受体 支气管 支气管平滑肌松弛、 扩张血管 平喘、改善微循环

第三节、拟肾上腺素药 指一类与肾上腺素能受体兴奋时作用相似的药物，即激动剂(agonists)。通过兴奋交感神经而发挥作用，故又称拟交感神经药。多数分子都有邻苯二酚(儿茶酚)和有机胺两部分结构，又称为儿茶酚胺药（catacholamines）。

根据肾上腺素受体激动剂对a-和b-受体的不同选择性，兴奋a-受体, 用于升高血压和抗休克。兴奋b1-受体，用于强心和抗休克利尿。兴奋b2-受体，用于平喘，改善微循环，防止早产。

1899年发现肾上腺素(adrenaline)，又名副肾。系肾上腺髓质分泌的重要激素。进而发现去甲肾上腺素，当肾上腺素能神经兴奋时，末梢和髓质释放的递质主要是NA 。后者在体内经苯乙胺N-甲基转移酶作用甲基化生成Adr 。以后又发现了多巴胺(Dopamine)。三者对传出神经系统的功能起着主要的影响作用。

交感神经节后神经元的化学递质主要为去甲肾上腺素,生物合成有下列酶的参与: 酪氨酸羟化酶 芳香族氨基酸脱羧酶 多巴胺beta羟化酶。 在N-甲基转移酶的催化下形成肾上腺素。

肾上腺素 性质：分子中存在邻苯二酚结构。遇空气氧化生成肾上腺红，进而成棕色聚合物。加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化，应避光和与空气接触。 本品用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。

肾上腺素可以兴奋a-和b-受体，用于休克和心脏骤停支气管哮喘的急救，制止鼻黏膜和牙龈出血；易被消化液分解，不宜口服。成盐酸盐注射。

去甲肾上腺素可以兴奋a-受体, 用于休克抗低血压；Dopamine兴奋多巴胺能受体和b1-受体，用于强心、利尿，常用于休克的治疗。其代谢途径反映了它们间的关系(P79)。

拟肾上腺素药的一般代谢过程 拟肾上腺素药物的代谢有相似性，以去甲肾上腺素为例，主要经单胺氧化酶 (Monoamineoxidase，MAO)催化氧化，脱氨生成中间体醛化合物，还可以经儿茶酚O-甲基转移酶，COMT)催化得到中间体甲氧基化合物。代谢的顺序可能不同，但最终产物是相同的。

合成： 生成肾上腺素酮

结构改造 除adrenaline和norepinephrine外还有去氧肾上腺素（phenylephrine），间羟胺（metaraminol），和甲氧明（methoxamine）。结构很相近。药理作用均以激动alfa受体为主。血管收缩，血压升高，治疗休克。

多巴胺（dopamine）是肾上腺素和去甲肾上腺素的生物前体，兴奋alfa和beta受体，对心脏beta1受体的激动作用很强，因此，用于心功能不全和各种类型的休克。它的N取代物---多巴酚丁胺（dobutamine）亦是beta1受体的激动剂。

这些内源性生物胺均口服无效。以后又相继发现了一些外源性类似物。如麻黄素(Ephedrine)：也称苯异丙胺类拟肾上腺素药 ，是此类药物研究的另一个先导化合物。口服有效，时效长，易通过血脑屏障。

麻黄碱(Ephedrine) 是存在于麻黄等植物中的一种生物碱，为肾上腺素受体激动剂，能兴奋α和β受体，与肾上腺素比较，激动作用弱而持久。因没有酚羟基，性质稳定，口服有效，有松弛平滑肌、收缩血管、升血压、兴奋中枢神经的作用。用于支气管哮喘的平喘、且效力持久，也用于低血压等的治疗。现已合成多种麻黄碱衍生物。

麻黄碱分子中有两个手性碳原子， β碳带有醇羟基，此醇羟基在激动剂与受体相互结合时是通过形成氢键而发挥作用的，其立体特异性很高。四个光学异构体中只有(-) -麻黄碱(1R，2S)有显著活性。属R构型，左旋体。

（-）-麻黄碱 （1R，2S） （-）-伪麻黄碱 （1R，2R） （+）-麻黄碱 （1S，2R） （+）-伪麻黄碱 （1S，2S）

盐酸麻黄碱 Ephedrine Hydrochloride 化学名为(1R，2S)-2-甲胺基-1-苯丙烷-1-醇盐酸盐，具挥发性。本品遇碱后，析出游离的麻黄碱。伪麻黄碱(Pseudoephedrine)作用比麻黄碱稍弱，但副作用也低。临床常用的苯异丙胺类的药物除麻黄碱外，还有间羟胺(Metaraminol)、甲 氧明(Methoxamine)等。

沙丁胺醇 又叫舒喘宁，由于疗效肯定，安全可靠，作用时间长，剂型齐全，属于重镑炸弹药物。N-取代基增加，使α受体效应变弱，β受体效应变强。 可能是β受体与N相结合的旁边有一个亲脂性的口袋。可容纳较大的烷基。

沙丁胺醇

沙丁胺醇是一个N位被较大取代基取代的例子。 β受体效应变强的取代基是叔丁基（ β2，），异丙基（一般的β，如异丙肾上腺素，isoproterenol）。 β2起平喘作用， β1有心脏毒性。这是不同的取代基对亚型选择性造成的。

沙丁胺醇是典型的β2受体激动剂。类似的还有： 奥西那林orciprenaline， 特布他林terbutaline， 克仑特罗clenbuterol等。

还有两个增大N取代侧链的药物： 沙甲胺醇（salmefamol） 沙美特罗（salmeterol）。 长而无极性的侧链也使作用强而持久，为目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗的理想药物。

以后相继问世大量苯乙胺类、异苯丙胺类衍生物，这些药物许多性质稳定，口服有效，选择性强。研究者们对它们的构效关系作了详细研究。

SAR(P85): a. 苯环与氨基间隔两个碳 (苯乙胺结构)，作用最强；氨基的存在，使该药在生理pH下高度电离。

b. 氨基上取代基的大小对α/β-的选择性有显著影响，取代基越大，b2-效应越强。如b2-激动剂往往都有叔丁基。 N取代基由甲基到叔丁基，α受体作用减弱，β受体作用增强，β2受体的选择性提高。

c. β-羟基（与苯环相邻的碳）的存在，对激动剂的活性有重要影响；左(R)大于右(S), 所以这类药物此处均为R-型(包括麻黄素（1R, 2S) 。无羟基时，外周拟肾上腺素作用显著减弱，中枢神经作用显著增强。

d. 苯环-OH的存在一般使活性增强，而且3-OH比4-OH更重要；多数3,4-diol口服可以被COMT甲基化而失活，所以口服无效；3,5-diol，4-OH, 3-CH2OH，4-OH，或其它原子取代，可以口服而长效，如沙丁胺醇，克仑特罗等。

e. a-C上引入甲基，即苯异丙胺类，外周拟肾上腺素作用减弱，中枢神经作用增强。由于甲基的位阻，不易被MAO氧化，稳定性增加，作用时间增加，但活性下降，毒性增加。除麻黄素外，还有甲氧明等。

f. 碳链无甲基和羟基的药物有强心和利尿作用（多巴胺）。

如何增强肾上腺素能药物的β受体激动作用？ A 延长苯环与氨基间的碳链 B 把酚羟基甲基化 C 去掉苯环上的酚羟基 D 在α-氮上引如甲基 E 在氨基上以较大的烷基取代

第四节：组胺H1受体拮抗剂 (Histamine H1-receptor antagonists) 组胺（Histamine）是由组胺酸脱羧酶（histidine edecarboxylase）催化使组胺酸（histidine）脱羧形成的。。组胺是体内重要的神经递质，参与很多复杂的生理过程，通常与肝素蛋白质形成复状复合物存在于肥大细胞中，受到外界刺激时，向细胞间液中释放组胺。

L-Histidine 分布于肺、胃肠道和皮肤；当变态反应或理化刺激(如食物，动物毛发，花粉，灰尘或多糖蛋白质等)时，释放组胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引起变态反应性或过敏性反应；这是由于游离组胺与肌体中相应的受体作用而产生的生理反应。

组胺与组胺各种受体亚型作用可产生下列效应： H1：肠道、子宫、支气管等平滑 肌收缩，毛细管壁舒张，血管壁参透压增加，产生水肿和痒感。 H2：胃酸增加，溃疡形成。 H3：作用机制不明。 我们只讨论H1受体的作用。

组胺与受体作用后具体的反应是: H1 兴奋平滑肌后支气管痉挛性收缩， 产生哮喘，（给与动物组胺可做花粉病和哮喘动物模型）；胃肠道平滑肌收缩致腹泻；子宫平滑肌收缩致腹痛。

H1-受体和H2-受体： 扩张血管(兴奋各处的血管平滑肌的)，致血压下降而休克；微血管的通透性增加，血浆水分外渗，如荨麻疹引起组织水肿。

1910年发现组胺引起的肌体变化与变态反应的症状相似，启发人们寻找组胺拮抗剂以防治变态反应，瘙痒，接触性皮炎，过敏性哮喘和休克等。

H1-受体拮抗剂 用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘，鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等。 与组胺受体相对应，抗组胺药分为： H1-受体拮抗剂 用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘，鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等。 H2-受体拮抗剂 用于胃溃疡的治疗，与质子泵抑制剂一起构成抗溃疡药，在消化系统药物中介绍。

抗组胺药可阻断组胺释放，也可阻断组胺与受体结合。第一代抗组胺药由于脂溶性很高，通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制的副作用。另外对H1受体的针对性也不强，出现了抗其他神经递质的副作用。

按化学结构分6类： 1、乙二胺类 2、氨基醚类 3、丙胺类 4、三环类 5、哌嗪类 6、哌啶类。

组胺H1-受体拮抗剂抗过敏药(Antiallergic Drugs)的结构通式

乙二胺类 芬苯扎胺，phenbezamine

结构改造又有很多类似药物，如芳环改杂环成美吡拉敏

乙二胺中的两个氮可分别构成杂环，仍为有效的抗组胺药，克立咪唑等。 四氢吡咯 乙二胺中的两个氮可分别构成杂环，仍为有效的抗组胺药，克立咪唑等。

氨基醚类 将前一类的氮以氧替换，即为本类药物。主要有苯海拉明(Diphenyldramine)以及它的类似物。

二甲氨基乙基被甲基哌啶置换，成二苯拉林。是杂环取代中特别有效的例子。

氯马斯汀是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，作用大，起效快，临床用富马酸盐治疗过敏性鼻炎，湿疹，支气管哮喘。 次甲基上引入甲基 二甲氨基为2-（N-甲基吡咯烷基取代） 氯马斯汀是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，作用大，起效快，临床用富马酸盐治疗过敏性鼻炎，湿疹，支气管哮喘。

3 丙胺类 将上述的O或N更换成碳原子后即为本类。代表药物有氯苯那敏(Chlorpheniramine)，其马来酸盐称为扑尔敏(Chlor-Trimeton)。 这一结构变异显示,　Ｈ１受体拮抗剂的结构专一性很低．Ｓ构型活性高，扑尔敏为外消旋体。

代谢以N-去甲基，N-去二甲基，N-氧化物等为主，马来酸被羟化为酒石酸。 与枸橼酸醋酐在水浴中加热，显红紫，为各类叔胺的反应。马来酸与高锰酸钾在稀硫酸中反应，成二羟基丁二酸（酒石酸），红色消失。

丙胺类结构变化的成功之一，是不饱和键引入后形成的类似物。 吡咯他敏（pyrrobutamine） 曲普利啶（triprolidine） 阿伐斯汀（acrivastine）（ting）

引入不对称双键，以反式活性为高。

特别是阿伐斯汀，引入了丙烯酸后使亲水性增加，难以进入中枢神经系统。选择性阻断Ｈ１受体的作用更强。

4 三环类 将两个芳环通过桥如-O-, -C-, -CH=CH-, -CH2-X-相连，即三环类。吩噻嗪类的异丙嗪(Promethazine)也是抗组胺药，但由于同时作用于多巴胺受体，更多表现为抗精神病作用。

再以-CH=CH-(与S相似)扩环，氮侧链改为派啶，得赛庚定(Cycloheptadine)。

其它还有-CH2CH2-，以及芳杂环的更换。我们把这种原理称为电子等排原理(isosterism)。

用噻吩环代替苯环得酮替芬（Ketotifen），治疗哮喘和支气管痉挛。

用吡啶环代替苯环得阿扎他定（Azatadine）

再引入Cl，N侧链改为氨基甲酸乙酯，成氯雷他定（Loratadine）

哌嗪类 两个氮原子自成环系，即哌嗪类。代表药物如西替利嗪(Cetirizine) 。是哌嗪类抗组胺类药物的典型代表。该药1987年比利时上市，作用强而持久，并无镇静作用。

它是安定药羟嗪的主要代谢物，

哌啶类和其它结构新的拮抗剂 哌啶类是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。第一个上市的是特非那定(Terfenadine)，由于与抗菌药联用时可产生严重的心脏病，1998年撤消。此药在非镇静性抗组胺药的发展史上扮演过十分重要的角色。

敏迪，江苏扬州制药厂

阿斯咪唑(Astemizole ，息斯敏)也因心脏毒性于1999年撤消。

咪唑斯汀（Mizolastine）1998年上市，国内名皿治林（Mizollen）。目前尚未表现出心脏毒性。

第五节 局部麻醉药 以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。构效关系不明显。 局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的经典例证。

1860年Niemann从树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（C ocaine ），1884年作为局麻药应用。有兴奋中枢的作用，已成为国际上五种主要的毒品之一。

天然产物可卡因到水解产物爱康宁，说明侧链苯甲酸酯是活性基团。 1890年首先合成了对氨基苯甲酸乙酯，苯佐卡因（Benzocaine），后又合成了一系列氨代烷基酯局麻药。

普鲁卡因（Procaine）氨代烷基酯

利多卡因（Lidocaine），苯甲酸酰胺酯类，苯环与羰基间插入氮而去掉酯键。

“卡因，Caine”是局麻药的中文名后缀。

第三章、外周神经系统药物 肾上腺素能受体激动剂：掌握肾上腺素，去甲肾上腺素，沙丁胺醇，多巴胺和麻黄素，掌握麻黄素的构型；了解构效关系以及如何提高选择性的常规办法。

组胺H1-受体拮抗剂：掌握苯海拉明，西替立嗪，扑尔敏和噻庚定；熟悉克立咪唑；简单了解其他类如：特非那定，阿斯咪唑和氯雷他定。