抑郁症的序贯治疗研究 Sequenced Treatment Alternatives to relieve Depression (STAR*D ) 扬州大学附属扬州五台山医院 沙维伟

美国抑郁症现状 每年有9.5%的人群,约2.09千万患抑郁症。 约10%男性、25%女性一生中会有抑郁的经历。 住院精神病人中，70%是抑郁患者。 抑郁症是世界上第4位致残疾病，预计2020年将列第2位。 抑郁相关花费830亿美元，包括260亿治疗费和570亿损失。

研究目的 约50%抑郁症患者首次药物或心理治疗症状减轻一半或更多，33%达Remission（symptom-free）。 评估在初级护理以及专科治疗环境下诊断为抑郁症的患者接受抗抑郁治疗的有效性,并寻找对于接受最初抗抑郁治疗不满意时下一步的有效治疗方案

研究背景 由美国国立精神卫生研究所（NIMH）资助 Real world 研究 随机、多中心、前瞻性研究 研究时段：2001年7月-2006年9月 设计样本量：4000 观察对象：18-75岁，签署知情同意书 。 HAMD≥14， 满足DSM-IV单次发作、反复发 作抑郁症诊断标准。 Rush J et al, Control Clin Trials, 2004 4

参与者和执行者 参与者代表美国人群种族，社会经济地位的广泛性，与人口调查数据一致。 非媒体广告式征集患者，抑郁程度中到重度，4041例参与，平均41岁受教育年限13年，女性64%，男性36%。 执行者由竞争性专家评出，Texas大学西南医学中心实施。 费时7年，花费3500万美元。

序贯治疗分级流程 (Am J Psychiatry 2006; 163:28–40)

一级治疗方案(Level 1 ) 患者首先接受西酞普兰治疗，最低治疗8周，如果有效，鼓励患者持续治疗到12周，目的是观察接受西酞普兰治疗症状缓解最大化的程度 药物方案改变时，将询问患者对药物治疗方案的可接受程度（换药？加大剂量？），患者随机接受其他可接受的方案 Rush J et al, Control Clin Trials, 2004

选择西酞普兰 作为1级治疗方案的原因 要求首选的第一个药物必须具有优越的药物特性： 无停药综合征 每日1次，使用方便、安全 容易调节剂量， 药物相互作用低，患者可以同时接受其他药物进行治疗 (Am J Psychiatry 2006; 163:28–40)

西酞普兰 作为STAR * D首选治疗方案 西酞普兰开放治疗 20-60 mg/d x 12 周 转换为 以下的单独药物治疗： 舍曲林 安非他酮 -SR 文拉法辛-XR 丁螺环酮 转换为 以下的单独药物治疗： 与下述药物合并治疗： 病人未获缓解 西酞普兰开放治疗 20-60 mg/d x 12 周 心理治疗 Rush AJ, Fava M, Wisniewski SR, et al. Sequenced treatment alternatives to relieve depression (STAR*D): rationale and design. Control Clin Trials 2004; 25:119-42. Rush J et al, Control Clin Trials, 2004 9

二级治疗方案(Level 2) 西酞普兰治疗无效/不能耐受西酞普兰的患者换用二级治疗方案 换药方案：换用舍曲林、缓释文拉法新、缓释安非他酮或心理治疗 增效治疗方案：在西酞普兰的基础上添加丁螺环酮、缓释安非他酮或心理治疗 Rush J et al, Control Clin Trials, 2004

三级治疗方案(Level 3) 如果患者的2级治疗方案不满意，可随机接受以下药物治疗： 换药方案：米氮平或去甲替林 增效治疗方案：在目前的2级方案的基础上添加锂或者甲状腺激素（T3） Rush J et al, Control Clin Trials, 2004

四级治疗方案(Level 4) 如果患者的3级治疗方案不满意，可随机接受以下药物治疗： 换药方案： 单用反苯环丙胺 或联合米氮平+缓释文拉法新 如果4级治疗方案仍不满意，考虑与医师讨论其他可能的治疗方案 Rush J et al, Control Clin Trials, 2004

随访时间以及相关信息 如果患者经2级方案、3级方案或4级方案治疗达到完全缓解，则随访12个月，继续接受该方案治疗，每月电话随访症状以及相关信息 随访的信息内容包括： 症状 功能 副作用 患者和监护者满意度 花费 Rush J et al, Control Clin Trials, 2004

标准化评估工具 汉密尔顿抑郁量表 FIBSER(Frequency, Intensity, and Burden of Side Effects Rating )副作用发生频率、强度、负担 QIDS-C16 (16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology)16项抑郁症状快速调查表 QIDS- SR16 (the patient self-report version ) 患者报告的抑郁症状快速调查表 Rush J et al, Control Clin Trials, 2004

各级序贯治疗的结果及临床意义

西酞普兰治疗方案（一级治疗方案） (Am J Psychiatry 2006; 163:28–40)

研究对象 非精神病性重性抑郁障碍患者4041名入选一级治疗方案，其中931例未达到中度抑郁标准. 最终2876名患者可评价. 非精神病性重性抑郁障碍患者4041名入选一级治疗方案，其中931例未达到中度抑郁标准. 最终2876名患者可评价. 年龄在18-75岁， 平均41岁（男性36 %， 女性占64 %）234例失访，HAMD评分≥14分 (Am J Psychiatry 2006; 163:28–40)

评价指标 完全缓解率 有效率 定义：17项HAM-D≤7 16项快速抑郁症状调查表（QIDS)≤5 定义：患者报告的QIDS-SR自基线水平下降≥50% (Am J Psychiatry 2006; 163:28–40)

参研机构与西酞普兰治疗时间 参研机构 西酞普兰治疗可持续到14周 23个精神专科门诊 18个社区保健门诊 西酞普兰平均治疗10周或70.2天 获得HAM-D完全缓解的患者平均治疗时间12周（平均83.8天） 93%的患者至少完成8周的治疗 (Am J Psychiatry 2006; 163:28–40)

西酞普兰治疗剂量 西酞普兰平均剂量41.8mg/天 社区保健（40.6mg/天）和精神专科门诊（42.5mg/天)剂量相似 结果显示:西酞普兰的平均剂量是41.8mg/d,社区保健机构和精神专科的剂量相似,没有差异! 西酞普兰平均剂量41.8mg/天 社区保健（40.6mg/天）和精神专科门诊（42.5mg/天)剂量相似 (Am J Psychiatry 2006; 163:28–40)

研究结束时西酞普兰的 QIDS-SR评分的分布 (Am J Psychiatry 2006; 163:28–40)

西酞普兰治疗的起效时间和疗效 QIDES-SR评分 西酞普兰治疗抑郁起效快，多数患者在2-6周起效 (Am J Psychiatry 2006; 163:28–40)

西酞普兰治疗抑郁的结果 1级治疗方案 Remission：33%(943/2876)的患者完全缓解 Response:47%(1343/2876)的患者显效 14%(400/2876)患者有一定疗效 平均6周治疗有效，7周可达到完全缓解 9%的患者由于副作用停药 (Am J Psychiatry 2006; 163:28–40)

HAM-D缓解率的预测影响因素 白人、女性、受雇者、教育水平、收入水平较高者HAM-D缓解率更高 (Am J Psychiatry 2006; 163:28–40)

一级治疗方案的临床意义 真正意义下的常规临床实践 延长治疗时间可望达到完全缓解 Measurement-based care是可行的 经6－9周治疗显示部分疗效者 Measurement-based care是可行的 (Am J Psychiatry 2006; 163:28–40)

改用舍曲林、缓释文拉法新、缓释安非他酮 治疗抑郁方案 （Level II：换药治疗方案） N Eng J Med 354;12 www.nejm.org Mar. 23, 2006

基本情况 727例患者 舍曲林（238例，最大剂量200mg) 缓释文拉法新（250例，最大剂量375mg) N Eng J Med 354;12 www.nejm.org Mar. 23, 2006

评价指标 主要指标 次要指标 --16项快速抑郁症状调查表（QIDS)≤5 --患者报告的QIDS-SR自基线水平下降≥50% 完全缓解的定义：17项HAM-D≤7 次要指标 --16项快速抑郁症状调查表（QIDS)≤5 --患者报告的QIDS-SR自基线水平下降≥50% N Eng J Med 354;12 www.nejm.org Mar. 23, 2006

HRSD-17完全缓解率3组相似 HRSD-17完全缓解率（%） 727例患者 舍曲林（238例，最大剂量200mg) N Eng J Med 354;12 www.nejm.org Mar. 23, 2006 29

QIDS-SR-16完全缓解率3组相似 QIDSSR-16完全缓解率（%） N Eng J Med 354;12 www.nejm.org Mar. 23, 2006

QIDS-SR-16有效率3组相似 QIDSSR-16有效率（%） N Eng J Med 354;12 www.nejm.org Mar. 23, 2006

达完全缓解的时间-各组相似 N Eng J Med 354;12 www.nejm.org Mar. 23, 2006

二级方案的临床意义 一级方案治疗无效的情况下，换用二级方案治疗，有25%的患者可获完全缓解 3种治疗方案-舍曲林、缓释文拉法新、缓释安非他酮的疗效相似 未能证明多通道药物优于单通道药物这一假设 在同一类别药物之间进行转换是可行的

Level II：增效治疗方案 N Eng J Med 354;12 www.nejm.org Mar. 23, 2006

研究方法 接受西酞普兰治疗11.9周，剂量55mg/天后 565例患者联用缓释安非他酮（400mg/天） N Eng J Med 354;12 www.nejm.org Mar. 23, 2006

评价指标 主要指标 次要指标 --16项快速抑郁症状调查表（QIDS)≤5 --患者报告的QIDS-SR自基线水平下降≥50% 缓解的定义：17项HAM-D≤7 次要指标 --16项快速抑郁症状调查表（QIDS)≤5 --患者报告的QIDS-SR自基线水平下降≥50% N Eng J Med 354;12 www.nejm.org Mar. 23, 2006

2组药物联合治疗的完全缓解率相似 HRSD-17完全缓解率（%） N Eng J Med 354;12 www.nejm.org Mar. 23, 2006

2组药物联合治疗的完全缓解率相似 QIDS-SR-16 完全缓解率（%） N Eng J Med 354;12 www.nejm.org Mar. 23, 2006

西酞普兰联合缓释安非他酮组 减分幅度更大 西酞普兰联合缓释丁胺苯丙酮组研究终点时QIDS-SR-16评分更低 QIDS-DS-16 评分 P<0.02 西酞普兰联合缓释丁胺苯丙酮组研究终点时QIDS-SR-16评分更低 N Eng J Med 354;12 www.nejm.org Mar. 23, 2006

西酞普兰联合缓释丁胺苯丙酮自基线至终点的评分下降更大 西酞普兰联合缓释安非他酮 的减分率更高 P<0.04 QIDS-DS-16 减分率（%） 西酞普兰联合缓释丁胺苯丙酮自基线至终点的评分下降更大 N Eng J Med 354;12 www.nejm.org Mar. 23, 2006

西酞普兰联合缓释安非他酮由于药物不良反应的 西酞普兰联合缓释安非他酮 退出率更低 退出率（%） 西酞普兰联合缓释安非他酮由于药物不良反应的 退出率低于西酞普兰联合丁环螺酮组! N Eng J Med 354;12 www.nejm.org Mar. 23, 2006

达完全缓解的时间 N Eng J Med 354;12 www.nejm.org Mar. 23, 2006

二级治疗方案的结果 西酞普兰与缓释安非他酮、丁螺环酮的联合应用可增加抗抑郁治疗的疗效 与缓释安非他酮的联合应用优于丁环螺酮的联用 症状缓解程度更大，自基线至终点的下降水平更低 不良反应更低

三级治疗的意义 换药组：随机接受Remeron或Pamelor，治疗14周。 增效组：在已用药物基础上随机加用Lithobid或Cytomel。 结果： 换药组，10-20%达临床痊愈，缓解率和副反应无明显区别。 增效组，20%症状消失，两组疗效无区别，T3组副反应比Li盐组更少。

四级治疗的意义 随机换用两种治疗 1、单胺氧化酶抑制剂Parnate 2、联合使用Effexor和Remeron治疗 结果：7-10%患者达临床痊愈 缓解率和副反应无统计学差异 联合组较单用组抑郁症状减少明显 单用组因副反应中断治疗比例更高

总结果意义 约50%患者在接受两个步骤治疗后症状消失。 所有四个治疗步骤后，没有退出研究的患者中约70%症状消失。 退出研究的患者比例，随治疗步骤的增加不断增高 —第一步骤后21%退出 —第二步骤后30%退出 —第三步骤后42%退出

抑郁症序贯治疗研究 （STAR*D-Real World）的意义 真正意义的日常临床实践 能够更好的帮助临床选择用 为临床实践指南提供依据

谢 谢!