药理学 PHARMACOLOGY 1

药 理 学 总 论 General Principles 山东轻工业学院 化学与制药工程学院 马毅 2

第一章 绪言 Chapter One General Principles 第一节 药理学的任务和内容 一、基本概念 二、药理学的任务 三、药理学的研究内容 四、学习方法和要求

一、基本概念 1.药物(drug) 含义: 预防、治疗及诊断疾病的物质 影响器官生理功能和/或细胞 代谢的物质

2.药物类型: 中药 化学药

西药：天然物质的有效成分，人工合成、半合成 品及生物技术产品。包括： 中药：植物（中草药）、动物、矿物质。 西药：天然物质的有效成分，人工合成、半合成 品及生物技术产品。包括： 自然界的天然产物（如吗啡、肝素等） 化学方法制备的合成化合物（麻黄碱、磺胺药等） 生物工程技术获得的产品（IL-2) 毒 物：指损害机体的一类化学物质。毒物与药物之间并无绝对的界限，仅存在着剂量的差别。

二、药理学的任务 药理学(Pharmacology) ： 药物与机体相互作用规律 药物 机体 1.药物效应动力学 Pharmacodynamics 作用，作用规律 (不良反应， 适应症) 2.药物代谢动力学 Pharmacokinetics 体内过程（吸收、分布、代谢、排泄） 血药浓度随时间变化过程

三、药理学研究的内容 学科性质 桥梁学科 基础医学 学习目的 为临床合理用药提供理论依据 学科任务 不良反应、禁忌症、药物的体内过程 学科性质 桥梁学科 基础医学 学习目的 为临床合理用药提供理论依据 学科任务 阐明药物作用、作用机制、临床适应症、用法、 不良反应、禁忌症、药物的体内过程 提高疗效 新药的开发研制 探索细胞生理、生化病理过程

四、学习方法和要求 全面掌握： 重点药物的作用、药动学特性、 作用机制、主要用途、重要不良 反应、禁忌症 熟悉药物分类

第二节 药理学发展简史 1．药物学阶段: 中国的《神农本草经》、《本草纲目》 为药物学的发展做出了重要的贡献。 2．药理学的发展:从德国化学家 F.W. Serturner(1783-1841) 分离吗啡开始, 到20世纪药理学新领域及 新药的发现 3.药理学从实验药理学到器官药理学，进一步 发展到分子药理学

第三节 新药的药理学研究

一、新药的概念 1、含义：指未在我国上市销售过的药品。 已上市的药品改变剂型、改变给药途径或 制成新的复方制剂也属于新药。 2、来源：1）对已知化合物进行结构修饰； 2）合成新型结构的药物； 3）从天然物质中提取、分离； 4）应用生物技术和基因重组方法制备。

二、新药开发与研究

过程 新药研究 大致可分三步， 临床前研究、 临床研究、 售后调研。 新药研究 新药药理作用的有无、强弱、 范围、特点以及与同类药或 原剂型相比有哪些优越性 内容

（一）临床前药理研究 1、含义：系指新药的制剂和动物实验。 2、意义：保证用药安全。在经过药物管理部 门的对临床前药理研究初步审批后 才能进行临床试验(为先决条件)。 3、目的：要弄清新药的作用谱、 可能发生的毒性反应。 4、内容：4项。

（1）药效学研究： 1）含义：指与该新药防治作用有关的 主要药效药理作用研究。 2）依据：该新药分类、药理作用特点。 3）内容：针对临床主要适应症 运用体内、体外两种以上 试验方法，验证：作用强度、 特点、优点等。 药物的主要作用部位、 作用性质和作用特点

1）含义：对主要药效学作用以外进行的 广泛的药理学研究，包括 次要药效学：主要研究药物非期望的、 与治疗目的不相关的 （2）一般药理学研究： 1）含义：对主要药效学作用以外进行的 广泛的药理学研究，包括 次要药效学：主要研究药物非期望的、 与治疗目的不相关的 效应和作用机制。 安全药理学：研究药物治疗范围内或 治疗范围以上的剂量时， 潜在不期望出现的对生理 功能的不良影响。

2）目的： a.确定药物非期望药效性质，关系到人 的安全性； b.评价不良反应、病理生理作用； c.研究不良反应机制。 ： 新化学药 b.用于发生临床不良事件、 c.拟用于新的使用人群 d.拟采用新的给药途径等已上市的药品 3）适用范围

4）观察指标： a.神经系统：观察给药后的活动情况和行为变化。 b.心血管系统：给药后对心电图及血压等的影响。 c.呼吸系统：观测给药后对呼吸频率、 节律及深度的影响。 d.其他系统:根据不同药物的药理作用特点，可再适当观察其他系统的指标（具体要求见各病证药物的研究），创新药应多观察一些指标。

（3）药代动力学研究： 1）必要性： a.确定药物的代谢过程和特点，初步判断是否能成为新药。 b.分析药效强度和毒性作用的时程变化， 药代动力学参数为毒性试验设计和毒理效应分析提供依据 c.阐明药物体内处理的种属差异。 d.分析药物体内分布与作用靶器官的相关性。 e. 分析药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的基本规律、 生物利用度。

2)意义 a.为剂型选择和给药途径选择的依据。如对半衰期较短、给药频繁的药物可制成缓释制剂，对治疗指数窄的药物可制成控释制剂，对在胃肠道不稳定或肝脏首过效应大的药物可制成注射剂或其他非口服制剂等；如多肽、酶类药物口服制剂的生物利用度很低，一般采用注射给药途径 b.优化制备工艺和工艺参数，也可评价制剂工艺的优劣等。 c.为药物的结构改造提供理论依据和研究方向，以定向寻找新药。 d.阐明防病治病的机制、制定临床给药方案。

3)研究方法的选择 高效液相色谱法：多数申报药代资料基本采用HPLC法。 适用范围：高沸点、大分子和热稳定性差 的化合物的分离分析。 目前是药物分析中最常用的手段。其中紫外检测法是最常用的检测方法。 气相色谱法：适用范围：脂溶性强、易气化的药物 c. 气相色谱-质谱联用技术:综合了气相色谱和质谱的优点（气相色谱的高柱效、高分离性能与质谱的定性功能），弥补各自的缺陷，具有灵敏度高、分析速度快、分辨率高、鉴别能力强的特点，是目前能够达到pg检测水平的方法。 Pg10-12

（4）新药毒理学研究： 1）目的： 保证用药的安全有效。 2）内容： 全身性用药的毒性试验 局部用药的毒性试验 特殊毒性试验 药物依赖性试验

（二）临床药理试验 1、Ⅰ期临床试验 （1）目的： a.初步评价临床药理学及人体安全性评价试验， 找出安全剂量， b. 观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动 力学，为制定给药方案提供依据 （2）观察人群：健康者 （3）观察人数： 20－30 人 （4）观察内容：人体对于新药的耐受性 （5）结果处理：为Ⅱ期临床试验提供合理治疗方案  

2、Ⅱ期临床试验 （治疗作用的初步评价阶段） （1）目的： a.初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和 安全性； b. 为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的 确定提供依据。 （2）观察人群：适应症患者 （3）观察人数： 200－300 人 （4）观察内容：治疗效果、不良反应 （5）结果处理：可申请新药生产   （6）试验方法：随机双盲法对照临床试验

（治疗作用确证阶段） （1）目的： a.进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用 和安全性 （2）观察人群：特异体征患者  （治疗作用确证阶段） 3、Ⅲ期临床试验 （1）目的： a.进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用 和安全性 b. 评价利益与风险关系， c.为药物注册批准的依据 （2）观察人群：特异体征患者 （3）观察人数： 300 人以上 （4）观察内容：安全性、有效性

（上市后由申请人自主进行的应用研究阶段） 4、Ⅳ期临床试验 （上市后由申请人自主进行的应用研究阶段） （1）目的 a.考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应 b.评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系 c.改进给药剂量等 （2）观察人群：适应症患者 （3）观察内容：安全性

（三）售后调研 1、含义： 售后调研(postmarketing surveillance) 2、意义：依靠广大用药者（医生及病人） 是指新药问市后进行的社会性考查与评价， 在广泛的推广应用中重点了解长期使用后出现 的不良反应和远期疗效（包括无效病例）。 2、意义：依靠广大用药者（医生及病人） 作出正确的历史性评价。上市后药物监测

第一节 药物的基本作用 第二节 受体理论 第三节 药效学概述 第二章 药物效应动力学 第一节 药物的基本作用 第二节 受体理论 第三节 药效学概述

第一节 药物的基本作用

一、药物作用的性质和方式（ drugaction ） （一）药物作用的性质 1.含义:(1)药物作用含义:药物与机体组织间的原发作用. (2)药物效应含义:药物原发作用所引起的机体器官 原有功能水平的改变. 如:肾上腺素 血压上升。其中： 肾上腺素 激动血管平滑肌受体 （作用） 血管平滑肌收缩 血压上升 （效应）

药物不同，表现不同 （二）药物作用的方式: 2.表现形式: (1)兴奋:使功能提高称兴奋 （exicitation）； (2)抑制:使功能降低称为抑制(inhibition)、麻痹(paralysis) （二）药物作用的方式: 1.局部作用:在用药部位发挥直接作用,无需药物吸收. 2.全身作用:药物通过吸收经血液循环被分布到机体 有关部位发挥的作用. 药物不同，表现不同

二、药物作用的选择性和两重性 (一)药物作用的选择性 (二)药物作用的两重性 1.原因：机体各器官结构不同、成分不一、敏感性不同。 所以药物分布不同。 2.特点：选择性高的药物，药理活性也高，使用针对性强。 选择性低的药物，针对性不强，作用范围广， 不良作用较多。 (二)药物作用的两重性 一是防病治病——称治疗作用（Therapeutic effect） 二是引起不利反应——称不良反应

1.治疗作用(therapeutic effects) (1)定义: 是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、 生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。 能达到防治效果的作用. (2)类型: 对因治疗（etiological treatment） 用药目的在于消除原 发致病因子，彻底治愈疾病，称对因治疗， 或称治本。 治疗作用 对症治疗（symptomatic treatment）用药目的在于改善症 状，称对症治疗，或称治标。

2.不良反应（Adverse reaction , ADR ） (1)定义:与治疗无关的引起的病人不利反应. 为药源性疾病（drug induced disease ） (2)分类: 1)副作用（side reaction）在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他效应。 选择性低，治疗剂量，固有作用，可预料，随用药目的而改变 2)毒性（toxic reaction）药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。 用量大，可预知，应避免 急性毒性 CVS、CNS、R 慢性毒性 肝、肾、骨髓、内分泌 特殊毒性 三致：致癌、致畸、致突变

3)后遗效应（residual effect）停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。 短期；长期 4)停药反应（withdrawal reaction , 反跳） 突停，原有疾病(症状）加剧 5)变态反应（allergic reaction ，过敏反应） 特点： 致敏物：药物 代谢产物 杂质 免疫反应 半抗原 与剂量无关 与药物原有效应无关 药理性拮抗药无效

6)特异质反应(idiosyncrasy)少数特异体质病人对某些药物产生的 特殊反应。 特点： 非免疫反应 高敏体质 与剂量有关 症状与药物固有作用有关 药理性拮抗药有效

第二节 受体理论

一受体的基本概念 受体(receptor) 是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白成分，能识别周围环境中的某些物质，并与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应。 二受体的特性： a 灵敏性(sensitivity)极高的识别能力、高度选择性 b 特异性(specificity)蛋白质 胞膜、胞浆、细胞核 c 饱和性(saturability) d 可逆性(reversibility)可解离，可置换 〔R〕+ 〔L〕≒ 〔RL〕→ 效应 〔E〕+ 〔S〕≒ 〔ES〕≒〔ES〕’ → E + 代谢物质 e 多样性(multiple-variation) 配体 a)内源性，激素、神经递质、血管活性物质 b)外源性

三 受体类型与受体调节 (一)受体类型 门控离子通道型受体 G蛋白偶联型受体 具有酪氨酸激酶活性受体 细胞内受体

含离子通道的受体 G蛋白偶联受体 具有酪氨酸激酶活性的受体 调节基因表达的受体

(二)受体调节 含义:导致受体数目和亲和力的变化. 类型: (1)根据受体调节结果: 1)向下调节:受体数目和亲和力减弱 2)向上调节:受体数目和亲和力增强 (2)根据被调节的受体种类是否相同: 1)同种调节 2)异种调节

(一)占领学说（Occupation theory by Clark,1926） 四.受体学说 (一)占领学说（Occupation theory by Clark,1926） 药物作用强度与药物占领受体的数量成正比, 药物与受体的相互作用是可逆的；药物浓度与效应服从质量作用定律；药物占领受体的数量取决于受体周围的药物浓度、 单位面积或单位容积内受体总数；被占领的受体数目增多时, 药物效应增强, 当全部受体被占领时, 药物效应达Emax. (二)速率学说(rate theory) (三)二态学说(two-model theory)

第三节 药效学概述 一.作用与受体的药物 (一)激动剂和部分激动剂 1.激动剂agonist 与受体有亲和力又有内在活性药物。 第三节 药效学概述 一.作用与受体的药物 (一)激动剂和部分激动剂 1.激动剂agonist 与受体有亲和力又有内在活性药物。 也称完全激动药(full agonist): α= 1 2.部分激动药(partial agonist, mixed agonist) : 与受体有亲 和力，但内在活性较弱（α<1）。

2.非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonist）与激动剂 (二)竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂 1.竞争性拮抗剂: (competitive antagonist)与激动药竞争同一 受体的拮抗药。 2.非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonist）与激动剂 作用于相互关联的不同受体， 或作用于同一 受体，但结合牢固，分解慢或是不可逆的。 二.药物作用机制

三.药物的构效关系与量效关系 (一)药物的构效关系 (二)药物的量效关系 1.剂量效应关系(dose-effect relationship)药理效应与剂量在一定范围内成正比例。 2.剂量反应曲线(dose-response curve)药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。

1)量反应（graded response）药理效应以数或量表示。 2)最小有效浓度(minimum effective concentration, 阈浓度, Threshold concentration, Cmin) 药物产生最小效应的浓度。 3)最小有效量（minimum effective dose）亦称阈剂量，药物 产生最小效应的剂量。 4)最大效应(效能，maximum efficacy,Emax)药物产生最大效 应的能力。 5)个体差异(individual variability) 6)效价强度(potency)能引起等效反应的药物相对浓度或剂量。

3.质反应（quantal response, all-or-non-response）药理效应用全 或无、阳性或阴性表示。 1)半数有效量(median effective dose, ED50)引起半数试验动物反应的药物剂量。 2)半数有效浓度（concentration for 50% of maximum effect, EC50）引起半数试验动物反应的药物剂量。 3)中毒量(toxic dose)引起中毒的剂量。 4)最小中毒量（minimum toxic dose）)引起中毒的最小剂量。 5)致死量（lethal dose）)引起动物死亡的剂量。

6)半数致死量（median lethal dose,LD50）引起半数试验动物死亡的药物剂量。 7)极量（maximum dose）最大治疗量。 8)治疗指数(therapeutic index, TI) ＝ TD50/ED50 or TC50/EC50 or LD50/ED50即：半数致死量除半数有效量。意义：用来 评价药物的安全性，数值越大越安全。 9）安全指数：最小中毒量除最大治疗量。意义：用来评价药物的安全性，数值越大越安全。比用治疗指数评价更好。

药物剂量与效应关系 （Dose-effect relationship） 什么是量效关系？ 如何反映量效关系？ 从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。

安全性评价指标 1. 治疗指数（Therapeutic Index, TI） =LD50/ED50 2. 安全范围 ED95 ~ LD5之间的距离 95%有效量 5%致死量