第十六章 肝的生物化学 Biochemistry in Liver

肝脏的特点 占体重的2.5%, 为人最大的腺体 双重的血液供应：肝动脉、门静脉 两条输出通道：肝静脉、胆道 含有数百种酶，“人体化工厂” 参与代谢，具有分泌、排泄和生物转化功能

肝细胞物质代谢的区域化 I带 III带 葡萄糖的释放 葡萄糖的摄取 糖原分解 糖原生成 糖异生作用 糖酵解 脂类生成 氧化供能的代谢 葡萄糖的释放 葡萄糖的摄取 糖原分解 糖原生成 糖异生作用 糖酵解 脂类生成 氧化供能的代谢 脂肪酸的氧 化 三羧酸循环 氧化呼吸链

肝细胞物质代谢的区域化 I带 III带 氨基酸的利用 解氨毒作用 氨基酸转化为糖 氨基酸分解 从氨基酸氮生成尿素 从氨氮生成尿素 氨基酸的利用 解氨毒作用 氨基酸转化为糖 氨基酸分解 从氨基酸氮生成尿素 从氨氮生成尿素 氧化保护作用 生物转化作用 胆汁酸排泄 胆红素排泄

第一节 肝在物质代谢中的作用 第二节 肝的生物转化作用 第三节 胆汁与胆汁酸的代谢 第四节 胆色素的代谢与黄疸

第一节 肝在物质代谢中的作用 一、肝在糖代谢中的作用 二、肝在脂类代谢中的作用 三、肝在蛋白质代谢中的作用 四、肝在维生素代谢中的作用 五、肝在激素代谢中的作用

一、肝在糖代谢中的作用 维持血糖浓度恒定 饱食状态 合成肝糖原 空腹状态 肝糖原分解 饥饿状态 肝糖异生 供大脑利用节省葡萄糖 肝生酮 I带是糖异生的主要区域， III带是糖酵解的主要区域 饱食状态 合成肝糖原 维持血糖浓度恒定 空腹状态 肝糖原分解 饥饿状态 肝糖异生 供大脑利用节省葡萄糖 肝生酮

在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等过程均起重要作用 二、肝在脂类代谢中的作用 在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等过程均起重要作用 分泌胆汁酸盐，促进脂肪的消化吸收 脂酸代谢途径之一-----合成甘油三酯, 胆固醇及其酯(酯化, 且能力很强)， 磷脂 经β-氧化, 生成乙酰辅酶 A(分解或氧化)，产生酮体 合成VLDL, HDL和ApoC-II；降解LDL, 胆固醇

三、肝在蛋白质代谢中的作用 合成和分泌血浆蛋白质 清除血浆蛋白质(Alb除外 ) 合成尿素和 Gln, 清除血氨 清除芳香族氨基酸和芳香胺类 肝功能受损 A/G下降甚至倒置 血氨↑,假神经递质↑

四、肝在维生素代谢中的作用 胆汁酸盐有助于脂溶性Vit的吸收 储存维生素(A,K,D,B12) 参与维生素的转化 Vit D3 25-(OH)-Vit D3 Vit PP NAD+或NADP+ 泛酸 HSCoA Vit B1 TPP β-胡萝卜素 Vit A VitK 凝血因子II, VII, IX, X

五、肝在激素代谢中的作用 可灭活多种激素 水溶性激素发挥作用后通过肝内吞入肝 类固醇激素在肝内与葡萄醛酸或活性硫酸等结合,丧失活性(转化) 肝功能严重损害 激素灭活功能↓ 男性乳房女性化 蜘蛛痣 肝手掌 水钠潴留

第二节 肝的生物转化作用 一、生物转化的概念 第二节 肝的生物转化作用 一、生物转化的概念 机体将非营养物质经氧化、还原、水解或结合等代谢转化，使其极性(或水溶性)增加，易于随尿或胆汁排出。 这种化学处理过程称为生物转化作用(Biotransformation)

非营养物质 包括： 生物转化大部分解毒; 小部分致毒或致癌 既不能构成组织细胞的结构成分，又不能彻底氧化供能的物质 体内代谢产生的各种生物活性物质 外界进入人体的各种异物 生物转化大部分解毒; 小部分致毒或致癌

二、生物转化的反应主要类型 （一）第一相反应 氧化反应 还原反应 水解反应 （二）第二相反应 结合反应

参与肝生物转化的酶类 酶类 辅酶或结合物 细胞内定位 第一相反应 氧化酶类 细胞色素P450 NADPH,O2 内质网 酶类 辅酶或结合物 细胞内定位 第一相反应 氧化酶类 细胞色素P450 NADPH,O2 内质网 胺氧化酶 黄素辅酶 线粒体 脱氢酶类 NAD+ 线粒体或胞液 还原酶类 NADH或NADPH 内质网 水解酶类 胞液或内质网

参与肝生物转化的酶类 酶类 辅酶或结合物 细胞内定位 第二相反应 转葡糖醛酸酶 UDPGA 内质网 转硫酸酶 PAPS 胞液 酶类 辅酶或结合物 细胞内定位 第二相反应 转葡糖醛酸酶 UDPGA 内质网 转硫酸酶 PAPS 胞液 谷胱甘肽转硫酶 GSH 胞液或内质网 乙酰基转移类 乙酶CoA 胞液 酰基转移酶 Gly 线粒体 甲基转移酶 SAM 胞液或内质网

(一) 氧化反应---最常见 微粒体依赖P450的加单氧酶系 又称混合功能氧化酶系 苯胺 苯胲 对氨基苯酚 羟化的二重性: 解毒与致癌 (一) 氧化反应---最常见 微粒体依赖P450的加单氧酶系 又称混合功能氧化酶系 RH+O2 +NADPH+H+ ROH+NADP++H2O 苯胺 苯胲 对氨基苯酚 羟化的二重性: 解毒与致癌

(一) 氧化反应 2. 线粒体单胺氧化酶(MAO)系: 3. 醇脱氢酶系与醛脱氢酶系: 存在于肝细胞线粒体中,属黄素蛋白酶 (一) 氧化反应 2. 线粒体单胺氧化酶(MAO)系: 存在于肝细胞线粒体中,属黄素蛋白酶 胺氧化酶 RCH2NH2+O2+H2O RCHO+NH3+H2O2 3. 醇脱氢酶系与醛脱氢酶系: 存在于肝细胞胞液及微粒体中 醇脱氢酶 醛脱氢酶 CH3CH2OH CH3CHO CH3COOH NAD+ NADH+H+ H2O+NAD+ NADH+H+

(二) 还原反应 硝基还原酶 偶氮还原酶 参与还原反应的酶主要有: 酶存在于 肝微粒体中 还原 硝基还原酶 氯霉素 氯霉素还原产物

(三) 水解反应 酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液和微粒体 水杨酸 羟基水杨酸 乙酰水杨酸 酯解 H2O 结合反应

(四) 第二相反应-----结合反应 一些非营养物质的极性基团能与基团结合，使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变。 葡萄糖醛酸结合反应 硫酸结合反应 酰基化反应 GSH结合反应(略) 甘氨酸结合反应(略) 甲基化反应(略)

(四) 结合反应 1. 葡萄糖醛酸结合反应—最普遍 肝微粒体 苯酚 肝微粒体 苯甲酸 UDPGA UDP 苯-β-葡萄糖醛酸苷(醚型) COOH 肝微粒体 苯酚 葡萄糖醛酸基转移酶(UDPGT) UDPGA UDP 肝微粒体 苯甲酸 苯甲酰-β-葡萄糖醛酸苷(酯型)

(四) 结合反应 2. 硫酸结合反应 O HO O HO3SO 雌酮硫酸酯 雌酮 硫酸转移酶 PAPS PAP

(四) 结合反应 3. 酰基化反应 乙酰转移酶 氨苯磺胺 乙酰氨苯磺胺 溶解度反而↓ CH3CO~COA COASH NH--CCH3 S (四) 结合反应 3. 酰基化反应 NH--CCH3 S NH2 O 乙酰转移酶 CH3CO~COA COASH 氨苯磺胺 乙酰氨苯磺胺 溶解度反而↓

三、影响生物转化作用的因素 年龄 性别 疾病 诱导物 抑制物

四、生物转化作用的特点 转化反应的连续性 第二相反应 第一相反应 反应类型的多样性 解毒与致毒的两重性

肝细胞分泌的液体，含有胆汁酸盐、胆色素、胆固醇、卵磷脂 (占固体成分50%～70%) 粘蛋白、酶、尿素和无机盐等。 第三节 胆汁与胆汁酸的代谢 一、胆汁 分肝胆汁和胆囊胆汁（见表18-5） 肝细胞分泌的液体，含有胆汁酸盐、胆色素、胆固醇、卵磷脂 (占固体成分50%～70%) 粘蛋白、酶、尿素和无机盐等。 分泌液 胆汁酸盐与脂类消化有关 排泄液 将某些代谢和生物转化的产物输送到肠道排出

二、胆汁酸的代谢 （一）胆汁酸的分类 初级胆汁酸：肝细胞以胆固醇为原料， 合成的胆汁酸 次级胆汁酸：初级胆汁酸在肠道中受肠菌作用生成的胆汁酸 初级胆汁酸：肝细胞以胆固醇为原料， 合成的胆汁酸 次级胆汁酸：初级胆汁酸在肠道中受肠菌作用生成的胆汁酸 游离胆汁酸 结合胆汁酸：与甘氨酸或牛磺酸结合 胆汁酸盐名称由来 所有胆汁酸都以钠盐或钾盐存在之故

胆汁酸的分类 游离胆汁酸 结合胆汁酸 初级胆汁酸 胆酸 甘氨胆酸 牛磺胆酸 鹅脱氧胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸 牛磺鹅脱氧胆酸 次级胆汁酸 脱氧胆酸 甘氨脱氧 胆酸 牛磺脱氧 胆酸 石胆酸 甘氨石胆酸 牛磺石胆酸

初级胆汁酸的合成 ------清除胆固醇的主要方式 (二)、初级胆汁酸的代谢 初级胆汁酸的合成 ------清除胆固醇的主要方式 合成原料：胆固醇 合成部位：肝细胞微粒体、胞液 关键酶：胆固醇7α-羟化酶

游离型初级 胆汁酸的合成 胆固醇 胆酸 鹅脱氧胆酸 7α羟胆固醇 7α羟4胆固烯3酮 7α，12α二羟 4胆固烯3酮 3α,7α,12α 三羟5β胆烷酸 3α,7α 二羟5β胆烷酸 胆酰CoA 鹅脱氧胆酰CoA 胆酸 鹅脱氧胆酸

初级胆汁酸的具体生成过程(了解) 7α羟胆固醇 [O] 7α羟化酶 (限速步骤) 胆固醇 3羟脱氢双键转位 7α羟4胆固烯3酮 C H O OH 7 7α羟化酶 [O] (限速步骤) 胆固醇 3羟脱氢双键转位 3 7 7α羟4胆固烯3酮

3 7 [O] 12α羟化酶 7α羟4胆固烯3酮 C H 3 O OH 7 12 7α，12α二羟4胆固烯3酮

断链 胆酰CoA 加氢 2CoASH，ATP CH3CH2CO-SCoA 3α,7α,12α 氧化(侧链) 三羟5β胆烷酸 7α，12α二羟 OH 7 12 C H 3 HO COOH OH 7 12 加氢 氧化(侧链) 3α,7α,12α 三羟5β胆烷酸 7α，12α二羟 4胆固烯3酮 断链 2CoASH，ATP CH3CH2CO-SCoA C H 3 HO OH 7 12 CO-SCoA 胆酰CoA

C H 3 HO OH 7 12 CO-SCoA 胆酰CoA H2O HSCoA C H 3 HO OH 7 12 COOH 胆酸

游离型初级 胆汁酸的合成 胆固醇 胆酸 鹅脱氧胆酸 7α羟胆固醇 7α羟4胆固烯3酮 7α，12α二羟 4胆固烯3酮 3α,7α 二羟5β胆烷酸 3α,7α,12α 三羟5β胆烷酸 胆酰CoA 鹅脱氧胆酰CoA 胆酸 鹅脱氧胆酸

断链 鹅脱氧 胆酰CoA 加氢 2CoASH，ATP CH3CH2CO-SCoA 3α,7α二羟 氧化(侧链) 5β胆烷酸 HO COOH OH 7 加氢 氧化(侧链) 3α,7α二羟 5β胆烷酸 7α羟4胆固烯3酮 断链 2CoASH，ATP CH3CH2CO-SCoA C H 3 HO OH 7 CO-SCoA 鹅脱氧 胆酰CoA

C H 3 HO OH 7 CO-SCoA 鹅脱氧 胆酰CoA H2O HSCoA C H 3 HO OH 7 COOH 鹅脱氧胆酸

初级胆汁酸合成的调节 1. 7α-羟化酶(限速酶)受肠道回收胆汁酸含量的反馈调节 胆汁酸回收↑, 其生物合成↓ 胆汁酸回收↓, 其生物合成↑ 1. 7α-羟化酶(限速酶)受肠道回收胆汁酸含量的反馈调节 胆汁酸回收↑, 其生物合成↓ 胆汁酸回收↓, 其生物合成↑ 2. 高胆固醇饮食抑制HMGCoA还原酶， 增加7α-羟化酶基因的表达 3. 糖皮质激素、生长激素可使7α-羟化酶↑ 4. 甲状腺素使7α-羟化酶合成↑，导致血 浆胆固醇↓

初级结合型胆汁酸的生成 胆酰辅酶A 甘氨胆酸 CoASH 甘氨酸 牛磺酸 CoASH 牛磺胆酸 CONHCH2COOH HO OH H 7 12 3 H CONHCH2COOH 胆酰辅酶A 甘氨胆酸 HO OH 7 12 3 H CO-SCoA CoASH 甘氨酸 HO OH 7 12 3 H CONHCH2CH2SO3H 牛磺酸 CoASH 牛磺胆酸 初级结合型胆汁酸的生成

初级结合型胆汁酸的生成 鹅脱氧 胆酰辅酶A 甘氨鹅 脱氧胆酸 CoASH 甘氨酸 牛磺酸 CoASH 牛磺鹅脱氧胆酸 CONHCH2COOH HO OH 7 3 H CONHCH2COOH 鹅脱氧 胆酰辅酶A 甘氨鹅 脱氧胆酸 HO OH 7 3 H CO-SCoA CoASH 甘氨酸 HO OH 7 3 H CONHCH2CH2SO3H 牛磺酸 CoASH 牛磺鹅脱氧胆酸 初级结合型胆汁酸的生成

2. 次级胆汁酸的生成与肠肝循环 初级结合型胆汁酸 初级游离型胆汁酸 次级游离型胆汁酸 (脱氧胆酸与石胆酸) 甘氨酸 随胆汁入肠, 肠菌作用水解 牛磺 酸 初级游离型胆汁酸 7α羟基 肠菌作用 次级游离型胆汁酸 (脱氧胆酸与石胆酸)

HO OH 7 12 3 H COOH 脱氧胆酸 HO 7 3 H COOH 石胆酸

胆汁酸的肠肝循环 生理意义 胆汁酸可反复利用 胆固醇 (合成0.4～0.6g/d) 每日需12～32g 结合胆汁酸 代谢池3～5g/d (胆道) (门静脉) (95% ～ 97%) 被动吸收 (0.4～0.6g/d) 排泄 主动吸收 生理意义 3%～5% 水解脱羟 胆汁酸可反复利用

(三) 胆汁酸的功能 1. 促进脂类的消化吸收 胆汁酸有亲水基团: 羟基,羧基,磺酰基 胆汁酸有疏水基团: 烃核,甲基 (三) 胆汁酸的功能 1. 促进脂类的消化吸收 胆汁酸有亲水基团: 羟基,羧基,磺酰基 胆汁酸有疏水基团: 烃核,甲基 因此可降低脂和水相之间的表面张力 可助于脂类的消化, 吸收和维持胆汁中胆固醇的溶解 2. 抑制胆汁中胆固醇的析出 胆汁中胆汁酸盐和磷脂酰胆碱, 可防止胆固醇结晶沉淀形成结石

甘氨胆酸的构象式

第四节 胆色素代谢与黄疸(重点) 定义 铁卟啉类化合物在体内分解代谢产物的总称. 胆红素(主要) 胆绿素 胆素原 胆素 Hb(80%) 第四节 胆色素代谢与黄疸(重点) 定义 铁卟啉类化合物在体内分解代谢产物的总称. Hb(80%) 胆红素(主要) 铁卟啉酶类(20%) 胆绿素 胆素原 胆素

第四节 胆色素代谢 胆红素的生成与转运 (网状内皮系统和血液) 胆红素在肝中的转变 胆红素在肠道中的变化及胆色素的肠肝循环

一、胆红素的生成与转运 胞液 血红蛋白 珠蛋白 网状内皮系统 微粒体 血红素 胆红素(酮式) Fe NADPH+H+ 胆绿素 胆红素(醇式) CO Fe O2 血红素加氧酶 NADPH+H+ 胆红素(酮式) 胆绿素还原酶 NADPH+H+ 胆绿素 胆红素(醇式)

胆红素(酮式) 胆红素(醇式) M V M：-CH2 V：-CH=CH2 M V N H CH O N H CH HO OH CH2 HOOC N H CH O M V COOH 胆红素(酮式) M：-CH2 V：-CH=CH2 CH2 HOOC N H CH HO OH M V COOH 胆红素(醇式)

胆红素空间结构示意图

而血浆胆红素浓度1.7～17.1μmol/L(0.1～1mg/dl) 胆红素是非极性的脂溶性物质，在血液中以胆红素-清蛋白(未结合胆红素)形式运输 意义： ●增加胆红素的水溶性，利于运输 ●限制胆红素自由透过生物膜，避免其对细胞的毒性(如胆红素脑病或核黄疸) 清蛋白分子有胆红素高和低亲和力部位 每升血浆的清蛋白结合342～427.5μmol 而血浆胆红素浓度1.7～17.1μmol/L(0.1～1mg/dl) 说明什么? 正常人尿中无未结合胆红素, Why?

二、胆红素的运输 血浆 脂性膜 细胞 [胆红素] [胆红素] 血浆胆红素-清蛋白的浓度变化关系 [胆红素-清蛋白] [胆红素-脂类] 竞争性有机阴离子 [清蛋白]↑ [胆红素] [胆红素] 血浆胆红素-清蛋白的浓度变化关系

二、胆红素在肝中的转变 肝细胞对胆红素的摄取 胆红素在肝细胞中的结合 肝细胞对胆红素的排泄

(一) 肝细胞对胆红素的摄取 未结合胆红素 胆红素 清蛋白 Y蛋白 或Z蛋白 复合物 了解苯巴比妥治疗 新生儿黄疸机制 胞膜特异受体摄取 (一) 肝细胞对胆红素的摄取 未结合胆红素 清蛋白 肝血窦 胆红素 胞膜特异受体摄取 Y蛋白 或Z蛋白 复合物 了解苯巴比妥治疗 新生儿黄疸机制

UDPGT (二) 胆红素在肝细胞中的结合 胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白运至滑面内质网后进入本阶段 UDPGA UDPG (二) 胆红素在肝细胞中的结合 胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白运至滑面内质网后进入本阶段 UDPG脱氢酶 UDPGA UDPG 2NAD+ 2NADH+2H+ UDPGT 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶

胆红素 UDPGT 双葡萄糖醛酸胆红素 M：-CH2 V：-CH=CH2 M V UDPGA UDP M V O CH N H O CH N HOOC N H CH O M V COOH UDPGT UDPGA UDP H CH2 CO N CH O M V OH HO COOH HOOC 双葡萄糖醛酸胆红素

胆红素可与下列分子或基团进行结合反应 反应部位: 肝、肾、 肠粘膜 葡萄糖醛酸基 葡萄糖 木糖 硫酸 占2%～3% 甲基 乙酰基 甘氨酸 单葡萄糖醛酸胆红素(20%～30%) 葡萄糖醛酸基 双葡萄糖醛酸胆红素(70%～80%) (结合胆红素) 葡萄糖 有利于排泄 可消除其毒性 木糖 硫酸 占2%～3% 甲基 乙酰基 甘氨酸

(三) 肝细胞对胆红素的排泄 肝细胞中结合胆红素 逆浓度梯度的 主动转运 毛细胆管 机理仍不清楚

三、胆红素在肠道中的变化及胆色素的肠肝循环 肠道细菌对胆红素的降解 d:右旋 （一）胆红素在肠道中的变化（还原） 葡萄糖醛酸胆红素 葡萄糖醛酸 l:无旋光 胆红素 +6H +12H 肠道细菌 +8H +2H +4H d-尿胆素原 中胆素原 粪胆素原 -2H -2H -2H d-尿胆素 l-尿胆素 粪胆素 胆素(有色) 尿胆素原 尿胆素 胆素原(无色) 中胆素原 粪胆素 粪胆素原

胆素原的肠肝循环 生理意义 胆素原可大部排出 体循环 每天排0.5～4mg 胆素原 原型 门静脉 重新吸收 胆素排泄 10 ～ 20% 生理意义 80%～90% 胆素原可大部排出 胆素原

肝 滑面内质网 网状内皮系统 血液 血红蛋白 胆红素 球蛋白 胆红素清蛋白复合物 胆红素-Y,Z蛋白 Y,Z蛋白 血红素 O2 Fe NADPH+H+ CO O2 葡萄糖醛酸胆红素酯 UDPGA 滑面内质网 胆素原 胆绿素 NADPH+H+ 胆红素 肠肝循环 胆素原 葡萄糖醛酸胆红素 肠管 胆素排泄 胆素原 胆红素 葡萄糖醛酸 胆素 尿

四、血清胆红素与黄疸 正常成人血清胆红素为1.7～17.1μmol/L 游离胆红素 占80% 结合胆红素 占20% 高胆红素血症(黄疸) 游离胆红素 占80% 结合胆红素 占20% 高胆红素血症(黄疸) 隐性黄疸:17.1 ～ 34.2μmol/L, 肉眼难于觉察 显性黄疸: ＞ 34.2μmol/L (2mg/dl) 根据发病机制黄疸可分三类

游离胆红素与结合胆红素的区别 游离胆红素 结合胆红素 别名 直接胆红素、 与葡萄醛酸结合 未结合 结合 游离胆红素 结合胆红素 别名 间接胆红素、 血胆红素 直接胆红素、 肝胆红素 与葡萄醛酸结合 未结合 结合 与重氮试剂反应 慢或间接反应 迅速、直接反应 水中溶解度 小 大 经肾随尿排出 不能 能 通透细胞膜对脑的毒性作用 大 无

各种黄疸时血、尿、粪的改变 指 标 正 常 溶血性 肝细胞性 阻塞性 血清胆红素 指 标 正 常 溶血性 肝细胞性 阻塞性 血清胆红素 总量 ＜1mg/dl ＞1mg/dl ＞1mg/dl ＞1mg/dl 结合胆红素 0~0.8mg/dl ↑ ↑ ↑ 游离胆红素＜1mg/dl ↑ ↑ ↑ 尿三胆 尿胆红素 — — ++ ++ 尿胆素原 少量 ↑ 不定 ↓ 尿胆素 少量 ↑ 不定 ↓ 粪便颜色 正常 深 变浅或正常 陶土色 完全阻塞时

肝细胞性黄疸时粪便颜色变浅原因 少量进入肠道的胆红素在肠道形成胆素原，被吸收入肝后，因肝细胞排泄功能损伤，难以再入肠道，故大部分逆流入血，尿色加深，粪中胆素原和胆素减少，粪便颜色变浅。