2.2 羰基化合物的缩合反应

2.2 羰基化合物的缩合反应 由活泼亚甲基化物形成的碳负离子，除与烃化试剂反应外，还能进攻羰基，生成加成物。后者在反应条件下，常发生一个小分子例如水、醇的脱除，最后形成,-不饱和羰基化合物。 象这种两分子反应物结合为一个较大分子，同时失去一个小分子的反应称为缩合反应。它是形成分子骨架最重要的反应类型之一。

本节预备知识 分析羰基化合物的主要结构特征和对应的化学性质。 羟醛缩合反应机理 胺甲基化反应(Mannich Reaction)机理 Claisen酯缩合反应机理

2.2 羰基化合物的缩合反应 2.2.1 羟醛缩合 2.2.2 胺甲基化反应 2.2.3 酯缩合反应 2.2.1 羟醛缩合 2.2.2 胺甲基化反应 2.2.3 酯缩合反应 2.2.4 克诺文葛尔(Knoevenagel)反应 2.2.5 珀金(Perkin)羟醛缩合反应 2.2.6 Stobbe反应 2.2.7 Darzens反应 2.2.8 Reformatsky反应

2.2.1 羟醛缩合 含有-活泼氢的醛或酮在碱或酸的催化下生成-羟基醛或酮，或经脱水生成,-不饱和羰基化合物的反应称为羟醛缩合。 反应通式：

羟醛缩合反应特点： a. 反应可被酸或碱催化。 碱的作用是夺取活泼氢形成碳负离子，提高试剂的活性，以利于和另一分子醛酮的羰基进行加成而得产物。 碱催化的反应： 酸的催化在于使羰基质子化而形成烊盐，从而提高羰基碳的亲电活性。 酸催化的反应：

反应过程中包括一系列平衡过程。当酮进行该反应时，平衡不利于缩合的产物。 b. 羟醛缩合反应是可逆反应. 反应过程中包括一系列平衡过程。当酮进行该反应时，平衡不利于缩合的产物。 改进方法:反应在装有不溶性催化剂例如氢氧化钡的索氏(Soxhlet)提取器套筒内进行。 加热使提取器下方烧瓶中的丙酮成为蒸汽，并在提取器内重新冷凝为液体与氢氧化钡接触而发生缩合，含有少量产物的反应液经虹吸管流入下方的烧瓶，由于产物沸点比丙酮高，蒸出的几乎是纯丙酮，这样每次都保证用新鲜丙酮反应，从而破坏平衡，使反应进行到底。

c.羟醛自缩合反应和交叉羟醛缩合反应(Claisen-Schmidt ) 在羟醛缩合中，转变为碳负离子的醛酮称为亚甲基组分，提供羰基的称为羰基组分。 没有-氢的醛酮，例如甲醛、芳醛等只能作为羰基组分，它们单独加碱催化时，不会发生羟醛自缩合反应。 当醛与酮缩合时，醛作为羰基组分，酮作为亚甲基组分的缩合产物占优势。 不对称酮在碱性条件下，缩合通常发生在位阻小的-位。

两种都具有-氢的醛酮既能自缩合，又能交叉缩合，最后可能生成四种产物的混合物。产物的分布随反应物结构和反应条件而变。 为了解决交叉缩合反应带来的产物不单一问题，合成化学家进行了大量工作，发展了一些改进的方法，这些方法称为定向羟醛缩合(directed aldol condensation)。

例如：将亚甲基组分首先转变为烯醇的锂盐、酯或硅醚，然后同羰基组分缩合。由于亚甲基组分的上述衍生物反应时不会同羰基组分发生组分交换，从而使缩合按指定方向进行。

具有活泼氢的化合物与甲醛和胺作用生成胺甲基化产物的反应称为胺甲基化反应，或称为曼尼希反应(Mannich Reaction)。 2.2.2 胺甲基化反应 具有活泼氢的化合物与甲醛和胺作用生成胺甲基化产物的反应称为胺甲基化反应，或称为曼尼希反应(Mannich Reaction)。 反应通常在醇或水溶剂中进行，为了避免副反应，使用仲胺而不用伯胺作为反应物。

在弱酸性条件下反应可能的机理是： H+ -H2O

合成上利用曼尼希反应可在活泼亚甲基上引入胺甲基。后者能进行多种类型的转变，从而广泛用作合成的原料或中间体。这类应用中最普遍的是,-不饱和羰基化合物的制备。如：

曼尼希碱的一个特别的用途是生物碱的合成。 将丁二醛、甲胺和3-酮基-1,5-二羧酸钙的混合物在pH 5-7的条件下放置几天，能以90％的收率得颠茄酮。该反应包括两次曼尼希反应，最后二元-酮酸自动脱羧而生成产物。而在更早些时候，曾经获得诺贝尔化学奖的Willstatter则用环庚烷为起始原料，经历20步反应(每一步产率都在80％以上)而合成颠茄酮。 请写出机理 颠茄酮（托品酮）

具有麻醉功能的古柯碱和假石榴皮碱也是利用曼尼希反应合成的，

2.2.3 酯缩合反应 具有-氢的酯在强碱存在下发生的羟醛缩合反应称为酯缩合 反应或者Claisen缩合反应。 2.2.3 酯缩合反应 具有-氢的酯在强碱存在下发生的羟醛缩合反应称为酯缩合 反应或者Claisen缩合反应。 最简单的例子是两分子乙酸乙酯在乙醇钠作用下发生自缩合 反应生成乙酰乙酸乙酯。

上述反应过程中，反应不同于羟醛缩合之处仅在于初始加成物稳定化的方式不同。 + C2H5OH 上述反应过程中，反应不同于羟醛缩合之处仅在于初始加成物稳定化的方式不同。 在酯缩合反应中，负离子失去烷氧离子转变为-酮酯而稳定化；在羟醛缩合中，负离子则从溶剂中获得质子转变为-羟醛(酮)。 酯缩合的每一步都是可逆的，反应之所以能向产物一方移动，是由于过量的强碱把β-羰基酯转变成其负离子并生成乙醇，从而推动反应进行。

交叉酯缩合 都含-氢的两种不同酯之间的缩合可得到四种产物，缺少适用价值。如果其中一种酯不含-氢，例如甲酸酯、苯甲酸酯、草酸酯和碳酸酯，则可获得比较单一的产物。 甲酸酯活性较高，同含有-氢的酯缩合时，一般醇钠就足以使反应发生。反应结果，-活泼氢被甲酰基取代，得到-甲酰基酸酯。

草酸酯作为羰基组分进行的缩合，所得产物既是-酮酯又是-酮酯。因为-酮酯加热时可脱去羰基。该方法提供了合成-二乙酸酯的方法。 用碳酸酯作为羰基组分时，不需脱羰就能直接获得取代的丙二酸酯。

上述酯缩合反应可在分子内进行。1,6-或者1,7-位的二乙酸酯经此缩合，可分别得到五元和六元环的-酮酯。该反应又称为狄克曼(Dieckmann)反应。例如，

2.2.4 克诺文葛尔(Knoevenagel)反应 醛或酮与含活泼氢的化合物在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到α , 不饱和化合物。

反应特点 活泼亚甲基化合物需要有两个吸电子基团如－COOR,－CN,－COOH等，－NO2的吸电子能力很强，只需一个就可以了。 同时催化剂改用有机碱如吡啶、六氢吡啶等（氨本身也能用），由于有足够活泼的氢，因此在弱碱作用下，就可以产生足够浓度的碳负离子进行亲核加成。 因为使用了弱碱，可以避免醛、酮的自身缩合。 反应一般在苯或甲苯中进行，同时将产生的水分离出去，此法所用温度较低，产率好。

反应机理

在合成上， Knoevenagel反应可用于,-不饱和酸、腈、硝基化合物的制备。

这类反应，有时还需用有机酸才能使反应发生，还可提高产率，可能是醛或酮先与胺缩合成为亚胺，然后再与碳负离子加成，如：

2.2.5 珀金(Perkin)羟醛缩合反应 芳醛和脂肪族酸酐在相应的羧酸盐催化作用下,生成-芳基丙烯酸类化合物的反应称为Perkin羟醛缩合反应。 反应需要在较高温度下进行。

反应过程中，酸酐在羧酸碱金属盐催化下形成碳负离子。后者与芳醛发生亲核加成生成一种醇盐。然后发生分子内的酰基转移并得到-羰氧基衍生物，经与酸酐作用并消除乙酸基，水解而得产物-芳基丙烯酸。 +

Perkin反应存在反应温度较高，使用催化剂碱性较强，产率有时不好等一些缺点，但由于原料便宜，在生产上还是经常使用，如合成呋喃丙烯酸，是一种医治血吸虫病的药呋喃丙胺的原料：

如用苯甲醛和乙酸酐在乙酸钠催化下反应，得到肉桂酸： 香豆素是一个重要的香料。它也是利用这个反应合成的。水杨醛和乙酸酐在乙酸钠的作用下，一步就得到香豆素，它是香豆酸的内酯：

要注意这个内酯是由顺型香豆酸得到的，一般在普尔金反应中，产物中两个大的基团（HOC6H4－，－COOH）总是处于反型的，但反型不能产生内酯，因此环内酯的形成可能是促进产生顺型异构体的一个原因，事实上此反应中也得到少量反型香豆酸，不能形成内酯。              

2.2.6 Stobbe反应 丁二酸酯在强碱存在下与醛或酮缩合，生成-烷亚甲基(或芳亚甲基)丁二酸单酯的反应称为斯托布反应。

认为反应可能的机理是作为亚甲基组分的丁二酸酯在碱作用下形成的碳负离子同醛酮进行羟醛缩合反应。缩合产物再经分子内亲核取代形成-内酯，随后经碱催化的消除反应而得产物。

反应最后生成稳定的羧酸根负离子是该反应能成功的基础。它使平衡向产物一方移动，高产率地生成产物。即使空间位阻较大的酮也能顺利地进行该反应，这在其它类型的缩合中是做不到的。 另外，Stobbe反应能导致一个含取代基的三碳侧链与羰基碳相连，而其它缩合一般只能导致一个含取代基的二碳碳链的连接。

在Stobbe反应中，如果对称酮分子中不含-氢，则仅得一种产物－亚烷基丁二酸酯；不含-氢的不对称酮一般得顺、反异构体混合物。 含有-氢的醛酮缩合得多种异构体，缺少合成价值。

Stobbe反应产物可脱羧生成内酯和酸：

醛或酮和-卤代酸酯在强碱催化下缩合生成,-环氧酸酯的 反应称为Darzens反应。

该反应与酮和酯的Claisen-Schimidt反应（交叉羟醛缩合）之间的差异是： 在Darzens反应中，由卤代酸酯生成的碳负离子对醛酮加成，所得的初始缩合产物的氧负离子以分子内亲核取代方式取代卤离子。 而在Claisen-Schimidt中，氧负离子从溶剂中夺取质子。反应过程如下：

所得,-环氧酸酯又叫缩水甘油酯。后者经水解、脱羧反应，最后生成比原料增加一个碳原子的醛或酮。反应的总结果相当于一个酰基取代了原料中的羰基氧原子。

在Darzens反应中，还可用-卤代酮、对硝基氯苄、 -卤代酰胺等代替-卤代酸酯作为亚甲基组分。其产物是相应的,-环氧取代反应。

2.2.8 Reformatsky反应 在上述醛、酮与-卤代酸酯的Darzens反应中，如果用金属锌作为催化剂，在无水条件下，可生成烯醇锌盐，随后水解得-羟基酸酯，或者脱水生成,-不饱和酸酯。该过程称为雷佛尔马茨基反应。

反应机理与Grignard试剂与醛酮的反应类似。 -卤代酸酯与锌首先形成有机锌化合物，然后同羰基发生亲核加成生成-羟基酸的卤代锌盐，最后经酸水解而得产物。

由于有机锌化合物不如Grignard试剂活泼，反应中不能进攻酯羰基，所以产物比较单纯。Reformatsky反应的主要副反应是有机锌化合物中的锌与醛、酮的活泼氢发生交换，生成醛或酮的有机锌试剂，后者进一步与醛、酮发生缩合反应，或者水解生成原料醛、酮。

Reformatsky反应在合成上的意义是制备-羟基酸酯或,-不饱和衍生物。 此外，通过该反应可在醛、酮羰基碳上引入一个含取代基的二碳碳链。将醛与-溴代乙酸酯的缩合产物,-不饱和酸酯还原成取代丙醇后，再氧化，可得比原料醛多两个碳原子的同系物，所以该方法提供了一种使醛增长碳链的有用方法。例如：

工业上利用-紫罗兰酮为原料制备维生素A的方法就是以Reformatsky反应为基础的。

2.2 羰基化合物的缩合反应--小结 这八种缩合反应，就其机理来看，都涉及碳负离子对羰基的亲核加成。然后初始加成物或者从溶剂中获得质子，或者脱去一个简单分子而得产物。这些反应都属于醛酮缩合机理。它们本身或者就是羟醛缩合反应的特殊类型，或是羟醛缩合反应的变通形式。作为反应物的两种化合物，一种在反应过程中提供碳负离子，该反应物称为活泼亚甲基组分；一种提供羰基作为反应的场所，称为羰基组分。羰基组分包括醛、酮、酯等，其活性依次如下： HCHO > CH3CHO > RCHO > (CH3)2CO > R2CO > RCO2R’ 活泼亚甲基组分包括具有-氢的醛、酮、酯、腈和硝基化合物等，其活性同所连吸电子基的性质和数目相关，吸电子基提高-氢的酸性的次序如下： -NO2 > –COR > –SO2R > –CO2R > –CN > –C6H5

上述缩合反应的产物大多是,-不饱和化合物。因此对于某一种特定化合物的合成，可经不同的反应来实现。例如肉桂酸可从同一原料苯甲醛出发，经下列四种方法而制备，从而为选择最佳途径提供了方便。

羰基化合物的缩合反应--小结 序号 反应名称（中英文） 反应物种类 反应条件 产物种类 反应实例 1 羟醛缩合 含有-活泼氢的醛或酮 碱或酸的催化 -羟基醛或酮 脱水生成,-不饱和羰基化合物 2 胺甲基化反应 3 酯缩合反应 4 克诺文葛尔(Knoevenagel)反应 5 珀金(Perkin)羟醛缩合反应 6 Stobbe反应 7 Darzens反应 8 Reformatsky反应