第十二章 药物制剂的稳定性 药剂/物化教研室

重点内容 1、制剂稳定性的概念、研究目的 、化学动力学简介 。 2、影响药物稳定性的处方因素 、外界因素 以及稳定化方法。 3、影响因素试验、加速试验、长期试验、 4、经典恒温法

次重点 1、制剂中药物的化学降解途径 2、固体药物稳定性的特点及降解动力学 3、新药开发过程中药物系统稳定性研究。

第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三章 制剂中药物的化学降解途径 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 第五章 固体药物制剂稳定性特点及降解动力学 第六节 药物稳定性试验方法 第七节 新药开发过程中药物系统稳定性研究

生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败 第一节 概 述 药物由于水解、氧化 等化学降解反应，使 药物含量(或效价） 、色泽产生变化。 化学稳定性 物理稳定性 生物稳定性 如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败

一、研究药物制剂稳定性的意义 药物分解变质 药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。 药效降低 药物分解变质 产生毒副反应 造成经济损失 药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。 新药申请必须呈报有关稳定性资料。 为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。

安全、有效、稳定！！ 现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，若产品因不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。 硝苯地平遇光易降解,青霉素易水解、聚合，发生反应后抗菌活性下降，影响治疗，还导致过敏反应。 现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，若产品因不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。 安全、有效、稳定！！

注射剂的稳定性，更有意义。若将变质的注射液注入人体，则非常危险。 随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多，某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。 注射剂的稳定性，更有意义。若将变质的注射液注入人体，则非常危险。 为此我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。 一个新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定性研究是其中最基本的内容。

药物制剂稳定性的稳定性要求 化学稳定性 物理稳定性 微生物稳定性 治疗稳定性 毒性稳定性 指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 稳定性种类 对制剂的要求 化学稳定性 制剂中全部主药，在所示规格范围内，其化学特性不变效价不变 物理稳定性 外观、味、均匀性、溶解、混悬、乳化等均无物理性质的变化 微生物稳定性 保持无菌或微生物学检查不超标 治疗稳定性 疗效无变化 毒性稳定性 毒性不增大 如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化 一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。

二、研究药物制剂稳定性的任务 关于物理稳定性和生物学稳定性，在本书其它章节已作了介绍，故本章不再赘述。 研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 关于物理稳定性和生物学稳定性，在本书其它章节已作了介绍，故本章不再赘述。

第二节 药物稳定性的化学 动力学基础 一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。 第二节 药物稳定性的化学 动力学基础 一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。

降解速度与浓度的关系： - dC/dt=kCn dC/dt为降解速度；k—反应速度常数；C—反应物的浓度；n—反应级数； n=0为零级反应； n=1为一级反应； n=2为二级反应，以此类推。

当n＝0时为零级反应 C= - kt+C0 C t 积分 半衰期 有效期 K的单位 浓度*时间-1 t0.9为药物降解10％所需的时间；通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期记作t1/2

复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。 药物的光降解反应，其反应速率与光的吸收有关，而与药物的浓度无关，故属伪零级反应。

lnC t C 当n＝1时为一级反应★ 积分 lnC= - kt+lnC0 半衰期 有效期 K的单位 时间-1

t 当n＝2时为二级反应 积分 半衰期 有效期 K的单位 浓度-1*时间-1

零级反应 一级反应 二级反应 t1/2=C0/2k t1/2=0.693/k t1/2=1/kC0 t1/2与反应物浓度有关 以lnC对t作图，得一直线 以1/C对t作图 得一直线

第三节 制剂中药物的化学降解途径 药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。

一、水解 水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。 （一）酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。

常可用一级、伪一级反应处理,酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。 代表药物：盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品。

（二）酰胺类药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。

易水解药物常制成粉针剂或使用非水溶剂。 （三）其它药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。 另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。 本品在pH 6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测t0.9约为11个月左右，常制成注射粉针剂使用。 易水解药物常制成粉针剂或使用非水溶剂。

二、氧化 氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。自氧化反应常为游离的链式反应，如以RH代表药物，一般链反应分以下三步： 第一步 链开始形成： 第二步 链传播： R + O2  ROO ROO + RH  ROOH + R

易氧化药物要注意光、氧、金属离子的影响。 第三步 为链反应终止期，游离基抑制剂X，或二个游离基结合形成一个非游离基，链反应终止： 易氧化药物要注意光、氧、金属离子的影响。

（2）烯醇类： ⑴酚类药物 有酚羟基，如：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠 维生素C→去氢抗坏血酸→ 2,3—二酮古罗糖酸→草酸+L-丁糖酸

⑶其他类药物 芳胺类：磺胺嘧啶钠 吡唑酮类：氨基比林、安乃近 噻嗪类：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪

3、 其他反应 ⑴异构化 光学异构化（optical isomerization） 外消旋化作用（racemization) 如：左旋肾上腺素、左旋莨菪碱）； 差向异构化（epimerization) 如:四环素、毛果芸香碱、麦角新碱） 几何异构化（geometric isomerization） 维生素A

(2)聚合（polymerization）:两个或多个分子结合在一起形成复杂分子。 氨苄青霉素 ⑶脱羧: 对氨基水杨酸钠、对氨基苯甲酸（普鲁卡因的水解产物）

第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 处方因素★ 外界因素★

(一)、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 pH的影响 广义酸碱催化的影响 溶剂的影响 离子强度的影响 表面活性剂的影响 处方中敷料的影响

专属酸碱催化 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] 式中，k0——参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-——H+和OH-离子的催化速度常数。在pH很低时，主要是酸催化，则上式可表示为： lgk = lgkH+  pH

在pH很低时：主要是酸催化，则上式可表示为： lgk = lgkH+  pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。 在pH较高时： 设Kw为水的离子积即Kw=[H+][OH-]， lgk = lgkOH- + lgKw + pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。 这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，这样图形叫pH-速度图。在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。

lgk pH速度图

pH-速度图有各种形状，一种是V型图，药物水解，典型的V型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速度图与V型相似。 某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。

37C普鲁卡因pH-速度图

pHm的确定： pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。 计算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+ 实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60℃）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。 在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。

表11-3 一些药物的最稳定pH 药物 最稳定pH 盐酸丁卡因 盐酸可卡因 溴本辛 溴化内胺太林 三磷酸腺苷 对羟基苯甲酸甲酯 对羟基苯甲酸乙酯 对羟基苯甲酸丙酯 乙酰水杨酸 头孢噻吩钠 甲氧苯青霉素 3.8 3.5~4.0 3.38 3.3 9.0 4.0 4.0~5.0 2.5 3.0~8.0 6.5~7.0 苯氧乙基青霉素 毛果芸香碱 氯氮 氯洁霉素 地西泮 氢氯噻嗪 维生素B1 吗啡 维生素C 对乙酰氨基酚 （扑热息痛） 6 5.12 2.0~3.5 5.0 2.0 6.0~6.5 5.0~7.0

B、一些药物的氧化作用也受H+或OH-的催化,因为氧化－还原电位依赖于pH值

2、广义酸碱催化 给出质子为酸，接受质子为碱 常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义酸碱。缓冲剂应用尽可能地的浓度或选用没有催化的系统。 醋酸盐、磷酸盐对青霉素G钾盐、苯氧乙基青霉素有催化

前面我们讨论了pH对水解影响的规律。 为了研究药物的降解，就要查阅资料或通过实践找出其最稳定的pH范围，并调节pH。 pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，苯巴比妥钠用苯巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。 此外，为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但是使用这些酸碱时要注意广义酸碱催化的影响。

3、溶剂的影响 k—反应速度常数；ZAZB—离子或药物所带电荷； ε—溶剂介电常数；k∞—溶剂ε趋于∞时的反应速度常数； A、药物与攻击离子电荷相同，logk—1/ε斜率为负，即ε越大，药物分解越快——同号反应 B、药物与攻击离子电荷相反，logk—1/ε斜率为正，影响复杂，不能笼统地采用改变溶剂介电常数或极性的方法去降低药物的水解速度。——异号反应

√μ Logk- logk0 ZAZB= + ZAZB=0 ZAZB= - 4、离子强度的影响 k0为溶液无限稀时的速度常数 μ为离子强度

5、表面活性剂的影响 与胶束表面的性质、结构和胶束缔合体的反应性、药物本身的降解途径、环境pH、离子强度有关。 表面活性剂使稳定性增加：不稳定药物增溶于胶束中，在药物周围形成一层屏障，增加药物的稳定性。 但表活剂也可使药物稳定性降低。

6、处方中基质或赋形剂的影响 机制：其表面催化作用；改变液层中的pH值；直接与药物产生相互作用 例1：硬脂酸镁加速阿司匹林水解，原因：形成乙酰水杨酸镁，溶解度增加；硬脂酸镁具弱碱性而催化。 例2：辅料吸湿性对固体制剂稳定性有较大影响。 例3：辅料及药物的几何形状对其稳定性有影响，如降低药物及辅料粒径能减小降解速度。 例4：辅料在固体制剂液相中会引起pH变化，可能会加速药物分解。

表11-4 30C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响 pH 每小时产生的水杨酸mg数 硬脂酸 滑石粉 硬脂酸钙 硬脂酸镁 2.62 2.71 3.75 4.14 0.133 0.986 1.314

(二)、外界因素对药物制剂稳定的影响及对策 1、温度的影响 通常，温度↑,反应速度↑。 Van’t Hoff规则：温度每升高10℃，反应速度增加2—4倍 Arrhenius方程:K=Ae-E/RT K速度常数;A频率因子;E活化能;R气体常数;T绝对温度 措施:在药物制剂制备过程中需注意温度的影响(如加热溶解、灭菌、干燥、浓缩等操作)。

式中, A——频率因子；E——为活化能；R——为气体常数。上式取对数形式为 (11-5) 式中, A——频率因子；E——为活化能；R——为气体常数。上式取对数形式为 lg k= +lgA或 lg (11-6) 反应速度与温度成正比，而与化合物的活化能成反比。当温度升高，反应速度增加，活化能的大小表示降解过程中，药物降解所需要热能的大小，活化能越大，表示该药物受温度的影响而导致的降解越小。 阿仑尼乌斯定律是稳定性加速实验的理论依据。

2、光线的影响 光能激发氧化反应，加速药物的分解。波长越短，能量越大。 光化降解（photodegradation）：由于辐射作用而使分子活化产生降解，其速度与系统的温度无关。 光敏感物质如硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、维生素B、辅酶Q10。 措施：避光操作，包装。

3、空气（氧）的影响 引起氧化 措施： 强还原剂类: 通入惰性气体如二氧化碳、氮气以去除氧气 焦亚硫酸钠（亚硫酸氢钠）—弱酸性药物； 3、空气（氧）的影响 引起氧化 措施： 通入惰性气体如二氧化碳、氮气以去除氧气 加入抗氧剂（为强还原剂、链反应的阻化剂如油溶性抗氧剂）； 强还原剂类: 焦亚硫酸钠（亚硫酸氢钠）—弱酸性药物； 亚硫酸钠—偏碱性药液； 硫代硫酸钠—碱性药液(在酸性液中可析出硫细粒) 甲醛合亚硫酸氢钠—不宜作静脉注射的抗氧剂；

油溶性抗氧剂：叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁甲苯酚(BHT)、维生素E、卵磷脂 协同剂（synergists):显著增强抗氧剂的效果的化合物，如枸橼酸、酒石酸、磷酸。

4、金属离子的影响 缩短氧化作用的诱导期，增加游离基的生成速度，从而显著催化自动氧化反应。 措施： 选用纯度较高的原辅料，在操作过程尽量避免使用金属器具。 加入鳌合剂如依地酸盐、枸橼酸盐、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸。

5、湿度和水分的影响 6、包装材料的影响 要求包装材料能排除外界因素的干扰，又不与药物制剂相互作用。 玻璃：稳定，不易与药物作用，不透气。但释放碱性物质、脱落不溶性玻璃碎片，棕色玻璃瓶能阻挡波长小于470nm的光线，适合对光不稳定的药物的包装。 塑料：透气、透湿、吸着性 橡胶：可吸附溶液中的主药与抑菌剂；辅加剂(防老剂、硫化剂、填充剂)可被药液浸出，污染药液。

(三)药物制剂稳定化的其他办法 ⑴改进药物剂型或生产工艺： 制成固体制剂、微囊或包合物、采用直接压片或包衣工艺 ⑵制成难溶性盐或酯类衍生物： 普鲁卡因青霉素G， 青霉素G+N,N—双苄乙二胺→苄星青霉素G (长效西林，可以口服)

（3）制成复合物 如苯佐卡因与咖啡因形成复合物，水解速度降低。 （4）制成前体药物 如氨苄青霉素与酮反应生成酮氨苄青霉素。

第六节 药物稳定性实验方法☆ 1、药物稳定性实验目的、基本要求？ 2、原料药的影响因素试验、加速试验、长期试验的目的、具体条件？ 第六节 药物稳定性实验方法☆ 1、药物稳定性实验目的、基本要求？ 2、原料药的影响因素试验、加速试验、长期试验的目的、具体条件？ 3、药物制剂的加速试验、长期试验的目的、具体条件？ 4、经典恒温法

目的： 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过实验建立药品的有效期。

基本要求： 稳定性试验包括影响因素试验（适用于原料药，一批）、加速试验与长期试验（适用于原料药与制剂，三批）。 供试品为中试产品 质量标准前后一致 包装前后一致 分析方法需专属性强、准确、精密、灵敏。

(一)影响因素试验： 了解影响因素、降解途径、产物，为工艺、包装、贮存提供依据 适用于原料药考察，用一批原料药进行 高温实验：60℃，10天，5、10天取样；不稳定则40℃，10天。 高湿实验：25 ℃ ，RH(90±5)%10天，5、10天取样；不稳定则RH(75±5)%10天。 强光照射试验：照度4500±500lx, 10天。

(二)加速试验法：原料药、制剂 目的：预测药物的稳定性，为新药申报临床与生产提供资料

(二)加速试验法 供试品三批，按市售包装，在温度(40±2)℃[(30±2)℃]，RH(75±5)%[RH(60±5)%]条件下放置6个月。每一个月取样一次，三个月资料用于申报临床，六个月资料用于申报生产。 乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒在温度（30±2）℃，RH(60±5)%条件下放置6个月 包装在半透性容器的药物制剂 RH(20±2)% 光加速试验：供试品三批，装入透明容器内，照度4500±500lx, 10天。

（三）长期试验 接近药品的实际贮存条件下进行 目的：为制定药物的有效期提供依据

（三）长期试验:原料药、制剂 供试品三批，按市售包装，在温度（25±2）℃，RH(60±10)%条件下放置12个月。分别于0、3、6、9、12个月取样，测定有关质量指标（观察外观、色泽、含量、pH、澄明度、无菌检查、分解产物等）。6个月资料用于申报临床，12个月资料用于申报生产。然后分别于18、24、36个月取样，用于确定有效期。 温度敏感制剂在温度（6±2）℃条件下12个月。

稳定性重点考察项目见表11-7：

四、稳定性重点考察项目 剂型 稳定性重点考察项目 原料药 性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。 片 剂 片 剂 性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。 胶 囊 性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。 注射液 外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。 栓 剂 性状、含量、软化、融变时限、有关物质。 软 膏 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。 眼 膏 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。

滴眼剂 如为澄清液，应考察：   性状、澄明度、含量、pH值、有关物质、 如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。 丸剂 性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。 糖浆剂 性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PH值 口服溶液剂 性状 、含量、色泽、澄清度、有关物质。 乳 剂 性状、含量、分层速度、有关物质。 混悬剂 性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。

酊 剂 性状、含量、有关物质、含醇量。 散 剂 性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。 计量吸入气雾剂 容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物沉积量。 膜 剂 性状、含量、溶化时限、有关物质。 颗粒剂 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。 透皮贴片 性状、含量、有关物质、释放度。 搽 剂 性状、含量、有关物质。

(五)经典恒温法 lnK 理论依据是根据Arrhenius的指数定律 K—反应速度常数；A—频率因子；Ea—反应的活化能；R—气体常数； T—绝对温度

确定含量测定方法，进行预试，以便对该药的稳定性有一个基本的了解 设计实验温度与取样时间 将样品放入不同温度条件下，求出各温度下不同时间药物浓度的变化。 以药物浓度或浓度的其他函数对时间作图，判断反应级数。 求出各温度下速度常数k。 lnk对1/T作图，外推至室温，求出K25和t0.9.

例：每毫升800单位抗生素溶液，25℃下放置30天后含量降低为每毫升600单位，若该抗生素的降解服从一级反应 问：第40天时含量为多少？半衰期是多少？有效期是多少？ lnC= - kt+lnC0 Ln600=-Kt+ln800 K=0.0096 d-1 LnC40=-0.0096×40+ln800=545单位

(五)药品的有效期以及贮存条件 有效期：年份4位数，月份2位数，如：“有效期至2004年11月”或“有效期至2004.11” 贮藏条件： 冷处保存：2～10℃ 阴凉处：不超过20℃ 凉暗处：不超过20℃并避光 相对湿度：45～75%

特殊贮藏要求的药品 重组人生长激素：密闭、2～8℃ 重组人胰岛素：遮光、密闭、在-15℃以下保存 重组人胰岛素注射液：冷处保存、避免冰冻

小结 1、对化学动力学基础知识进行讲解，阐明其在药剂学中的重要性 2、结合结构化学、药物化学有关知识，讲解常见的化学降解途径 3、对影响制剂稳定性的因素进行归纳，并总结出增加药物稳定性的方法 4、结合课题实践讲解药典规定的药物制剂稳定性实验的方法和要求，并根据统计学模式讲解有效期的预测 5、对有关固体制剂化学稳定性的研究进行简要介绍

思考题： 1、 药物制剂稳定性试验包括哪些？ 2 、影响药物制剂稳定性的因素有哪些，如何增加其稳定性 3 、延缓药物水解的方法和增加易氧化药物稳定性的方法各有哪些？ 4、 简述经典恒温法的实验步骤

1、下列关于药物稳定性的正确说法是： A 酯类、酰胺类药物易发生氧化反应 B 专属性酸（H+）与碱（OH-）仅催化水解反应 C 药物的水解速度常数与溶剂的介电常数有关 D HPO42-对青霉素G钾盐的水解有催化作用 E pHm表示药物溶液的最不稳定pH值。

2、荷正电药物水解受OH-催化，介质的离子强度增加，水解速度常数k值： A 不变 B 增大 C 下降 D 先增大、后减少 E 先减少、后增大

3、与药物带相同电荷的离子催化其降解反应时，如果降低溶剂的介电常数，则反应速度常数k值： A 增大 B 先减少、后增大 C 不变 D 先增大、后减少 E 下降

4、对于易水解的药物，在其处方中可加入乙醇、丙二醇增加稳定性，其重要原因是 A 介电常数较小 B 介电常数较大 C 酸性较大 D 酸性较小 E 离子强度较低 5、对于易水解的药物，最合适的剂型是： A 粉针 B 输液 C 小水针 D 乳剂 E 脂质体

6、药物离子带负电，受OH-催化时药物水解速度常数k随离子强度µ增大而发生： A 增大 B 减小 C 不变 D 不规则变化 E 趋于零 7、某药物降解服从一级反应，其消除速度常数k=0.0096d-1，其半衰期和有效期为多少？

计算题 阿糖胞苷水溶液pH6.9，在60℃ 、70℃、80 ℃三个恒温水浴中进行加速实验，求得一级速度常数分别为3.50×10-4h-1、 7.97×10-4h-1、 1.84×10-3h-1，求活化能及有效期。 氨苄青霉素钠在45 ℃进行加速实验，求得t0.9=113d，设活化能为83.6kJ/mol，问氨苄青霉素钠在25 ℃时的有效期是多少？