第三章 机体对药物的作用—药动学

第一节 药物的体内过程 吸收absorption 分布distribution 代谢metabolism 排泄elimination 第一节 药物的体内过程 吸收absorption 分布distribution 代谢metabolism 排泄elimination ●药物转运指药物在体内的吸收、分布及排泄过程 ●药物消除指代谢变化过程(生物转化或药物的代谢)及排泄

组织器官 Free Bound 吸收 游离型药 排泄 结合型药 生物转化

一、 药物的跨膜转运 生物膜 （一） 被动转运 药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，不需消耗ATP，只能顺浓度差转运 简单扩散 又称脂溶扩散 滤 过 又称水溶扩散 易化扩散 又称载体转运

1. 简单扩散 解离程度与脂溶性

例：某弱酸性药物 pKa=5.4 分子型 离子型 药物总量 （分子型+离子型） 血浆 pH=7.4 [HA] [A-] 1 100 101 分子型 离子型 药物总量 （分子型+离子型） 血浆 pH=7.4 [HA] 1 [A-] 100 101 胃液 pH=1.4 [A-] 0.0001 1.0001 [HA] 1

2. 滤过 又称水溶扩散 指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。如肾小球滤过 3. 易化扩散 又称载体转运 通过细胞膜上的某些特异性蛋白质-通透酶帮助而扩散，不需供应ATP 膜上存在多种离子通道蛋白，如Na+、K+、Ca2+电压依赖性通道（VDC）受膜两侧电位差的影响. 化学依赖性通道（CDC）主要受化学物质决定

(二) 主动转运（逆流转运） （三）膜动转运 转运需要膜上的特异性载体蛋白 (二) 主动转运（逆流转运） 转运需要膜上的特异性载体蛋白 需要消耗ATP，因由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。如Mg2+－ATP酶（钙泵）、儿茶酚胺再摄取的胺泵等 （三）膜动转运 胞饮 （胞饮、入胞） 某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进人细胞内。 胞吐 胞吐又称胞裂外排或出胞。递质释放

二、药物的吸收和影响因素 （一）药物的吸收 吸收是指药物从用药部位进人血液循环的过程。 消化道吸收 注射部位的吸收 呼吸道吸收 皮肤和粘膜吸收

1. 消化道吸收 2.注射部位的吸收 3.呼吸道吸收 4.皮肤和粘膜吸收 1. 消化道吸收 口服吸收的主要部位是小肠。药物从胃肠道吸收后，都要经过门静脉进人肝，再进人血液循环。 舌下给药或直肠给药，而分别通过口腔、直肠和结肠的粘膜吸收 2.注射部位的吸收 肌注比皮下注射吸收快。 水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂或植人片可在局部滞留，吸收慢 3.呼吸道吸收 小分子脂溶性、挥发性的药物或气体如乙醚、异丙肾上腺素气溶胶等及气雾剂，可从肺泡上皮细胞迅速吸收 4.皮肤和粘膜吸收 完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥局部作用。粘膜远较皮肤的吸收能力强

吸收环境 胃的排空、肠蠕动的快慢、胃内容物的多少等 （二）影响药物吸收的因素 硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水杨酸、派醋甲酯、喷他佐辛、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定、利多卡因等都有明显的首过效应 药品的理化性质 首过效应 （首关效应） 口服药物在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到肝，再进人体循环。有些药物在通过胃、肠粘膜及肝时极易代谢，进人体循环量减少，这种现象称首过效应。 吸收环境 胃的排空、肠蠕动的快慢、胃内容物的多少等

三、药物的分布和影响因素 分布：药物吸收后，通过各种生理屏障到体内各处。药物经血液转运到组织器官的过程。 影响的主要因素如下： 与血浆蛋白（白蛋白为主）结合 局部器官血流量 组织的亲和力 体液pH和药物的理化性质 胞内7.0，胞外7.48 体内屏障

血浆蛋白结合 局部器官血流量 组织的亲和力 游离型药物与药理作用强度密切相关 ●结合型药物由于分子量增大，不能跨膜转运、被代谢和排泄,蛋白结合率高的药物，在体内消除较慢，作用维持时间较长 ●药物作用强度 结合率 ●药物之间产生相互作用，影响药物作用和毒性， ●易产生过敏反应 局部器官血流量 血流丰富的器官，药物吸收后，可迅速达到较高浓度。 重分布。 组织的亲和力

体液pH和药物的理化性质 体内屏障 在生理情况下细胞内液 pH约7.0，细胞外液 pH约 7.48。 弱酸性药物易自细胞内向细胞外转运，细胞外浓度高 弱碱性药物则相反，在细胞内浓度较高 体内屏障 ●血脑屏障 是由血一脑、血一脑脊液及脑脊液一脑三种屏障组成 ●胎盘屏障 胎盘将母亲与胎儿血液隔开有些药物能进人胎儿循环，引起畸胎或对胎儿有毒性

四、药物的代谢（药物转化） 定义 药物在体内发生结构的变化 后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加 步骤： Ⅰ相反应（第一步） 氧化 还原 水解 极性增加 Ⅱ相反应（第二步）结合反应 极性进一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸

部位：肝脏 微粒体 主要酶系： 药物相互作用 肝外部位：intestines, kidneys, brain 等 部位：肝脏 微粒体 肝外部位：intestines, kidneys, brain 等 主要酶系： 专一性酶 如ChE, MAO等 非专一性酶 肝微粒体混合功能氧化酶系（肝药酶） 特点 特异性低 活性有限 个体差异大 可被药物诱导或抑制 药物相互作用

临床意义： 肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂 药物相互作用

肝肠循环指许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流 入肠腔，在肠腔经门静脉回到肝 3. 其他 乳腺排泄、唾液、泪水或汗液排泄等。 五、药物的排泄 1. 肾排泄 ●肾小球滤过 ●肾小管分泌 影响药物排泄的因素有 ●尿液pH，青霉素和丙磺舒 ●血浆蛋白结合率高的药物排泄较慢。 2. 胆汁排泄 肝肠循环指许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流 入肠腔，在肠腔经门静脉回到肝 3. 其他 乳腺排泄、唾液、泪水或汗液排泄等。

第二节 药物代谢动力学基本概念 峰值(Cmax) 一、血药浓度一时间曲线的意义 达峰时间(Tpeak) 血浆半衰期(t1/2) 第二节 药物代谢动力学基本概念 一、血药浓度一时间曲线的意义 峰值(Cmax) 达峰时间(Tpeak) 血浆半衰期(t1/2) 曲线下面积(AUC)

二、给药途径与药一时曲线 1. 不同给药途径的潜伏期、Cmax、Tmax、药效持续时间均可有明显差别。 2. 给药剂量的大小和分布情况，亦可影响药一时曲线的形态

三、生物利用度 药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。 绝对生物利用度 F= 口服等量药物AUC × 100% 静注等量药物AUC 相对生物利用度 F= 受试药AUC × 100% 标准药AUC

四、表观分布容积 指药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值（Vd或 V） 意义 ● 表示药物在组织中的分布范围血药浓度越高，Vd越小；反之，Vd越大。 ● 求算药代动力学参数

五、半衰期（ t1/2 ） 指血药浓度降低一半所需要的时间t1/2 =0.693/k 意义 ● 根据t1/2确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2 ● 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量 ● 预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时间，即需经过该药的4~5个t1/2才能达到。相反，停药后经过4~5个t1/2后，血药浓度约下降95％。

六、速率过程（转运、消除） 1. 一级动力学消除 指药物的消除速率与血药浓度成正比 ●单位时间内消除某恒定比例 的药量 ●消除速率与血药浓度有关 ●半衰期恒定

2. 零级动力学消除 指单位时间内消除相等量的药物（超过机体的消除能力） ●单位时间消除恒量的药物 ●消除速率与药量或浓度无关 ●半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化。

3. 非线性动力学消除 ● 在血药浓度过高时，以零级动力学消除， ● 在治疗剂量时，血药浓度按一级动力学消除 如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔等 ● 在非线性动力学这一类型，其t1/2在很低浓度时，可用一级动力学的公式； 在很高浓度时，可用零级动力学的公式。 4. 清除率（CL） 指单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被清除，（单位ml．min·kg-1）。 CL＝Vd·Ke或0.693·Vd／t1/2 或 CL＝FD/AUC

七、房室模型 房室模型仅是便于进行药动学分析的一个概念。是假设人体作为一系统，内分成若干房室。药物进人体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为一室和二室开放型模型等

二室模型分布的特征 ● 分布相（α相）：给药后血药浓度迅速下降，表示药物立即随血流进人中央室，然后再分布到周边室。同时也有部分药物经代谢、排泄而消除。 ● 消除相（β相）：分布逐渐达到平衡后，表示血药浓度的下降主要是由于药物从中央室消除。周边室的药物浓度则按动态平衡规律

八、多次用药药时曲线 一锯齿形曲线

稳态血浓度（ Css） 药物以一级动力学消除时，恒速或多次给药将使血药浓度逐渐升高并当给药速度和消除速度达平衡时血药浓度稳定在一定的水平的状态，即Css。

1．影响锯齿形曲线的主要因素为： 药物的生物利用度 血浆半衰期 每次剂量（mg/kg） 用药间隔时间 药物的表观分布容积和每日用药总量等

2．等量多次用药的药时曲线特点 ● 坪浓度高低与每日总量成正比 ● 坪浓度高限与低限之间的波动幅度与每日用药 量成正比；每日量相同，与给药次数有关 ● 趋坪时间需要4~5个半衰期，达稳态后给药量等 于消除量