药学概论 第一讲 新药研究与开发-新药发现的途径

一、新药的发现途径 （一）经验积累：古代最常用的方法是靠“尝试”，通过“尝试”积累各种药物知识。这就是“神农尝百草”的办法。 缺点：通过这种手段来评价新药毕竟要花出很大的代价，要走不少弯路，要花漫长的时间积累。

（二）偶然机遇 从临床上发现新药，虽然有很大的偶然性（serendipity），但对新药研究常常有很大的推动作用。例如，能有效地控制精神分裂症患者症状的第一个抗精神病药－氯丙嗪的发现，不但极大地推动了现代抗精神病药的发展，而且翻开了现代精神药理学发展的新一页。

青霉素的发现与产业化 产黄青霉菌落 细菌生长 抑制区域 正常萄葡球菌 生长区域 1928年英国细菌学家亚历山大·弗莱明发现了青霉素

工业化生产 弗莱明和当时在英国工作的德国生物化学家钱恩合作，于1939年解决了青霉素的浓缩结晶和提纯问题，使大量生产青霉素成为可能。 表面培养生产青霉素：1941年，生产1kg 20％的青霉素需8000个培养瓶，每10万单位为1$。 液体深层培养：1943年使用带有机械搅拌和通入无菌空气的密闭式发酵罐，每40万单位不足0.6元人民币。 克氏瓶和茄子瓶

青霉素治疗的显著效果震动了医药学界，在全世界掀起了寻找新抗生素的热潮。 链霉素 氯霉素 金霉素 土霉素 四环素。

（三）药物普筛 本世纪初，特别是30年代以来，各国开始了在特定模型上有针对性的大规模药物筛选工作。进展很快，取得的成果很显著。 今天临床上常用的抗微生物和抗寄生虫药物、抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛、降血脂药物、利尿药、巯基解毒剂、螫合剂。抗肿瘤药等药物大都是通过大规模过筛找到的。

优点：目标清楚、方法简捷、指标明确、标准统一，能够在短时期内集中成千上万个化合物来试验它们的疗效，从中较快地发现有效的新药。 局限性：阳性率一般认为是万分之一。最后正式批准上市的新药一般是从几万、甚至几十万个化合物中筛选出来的。

国家药物筛选中心-多项筛选服务 http://www.screen.org.cn/ 中国药科大学新药筛选中心 中国药科大学“多肽药物创制”工程研究中心

（四）药物再开发－老药新用 寻求降低药物开发风险的三种战略是： 1、开发现有药物中新的组分； 2、临床阶段程序的引入式授权，常常是所谓NRDO (No ResearchDevelopment Only)公司的核心战略； 3、现存药物或已中断研究药物的重新设计来确定新的应用或治疗特性。

Celgene公司的沙利度胺（thalidomide）的再开发 非那斯提（finesteride）的再开发

（五）综合筛选 在新药寻找工作中往往是“有意栽花花不发，无心插柳柳成荫”。 高通量筛选 高内涵筛选

（六）天然产品提取 天然产品的提纯步骤 首先要测定生物活性成份，建立生物检定方法，并以这方法作为“眼睛”来监测各个分离组分。  天然产品的提纯步骤 首先要测定生物活性成份，建立生物检定方法，并以这方法作为“眼睛”来监测各个分离组分。 采用最合适的化学方法将生药逐步分离。 鉴定所得的各个组分，保留有效组分，弃去无效组分。 将有效组分再作进一步分离，直到获得纯的结晶，或称单体。 最后测定该纯结晶的化学结构。

（七）定向合成 定向合成是近代寻找新药的重要手段，是近代新药研究工作中的一个重大进展。 一个新的化学结构，以它为先导化合物。在先导化合物的分子结构上进行各种化学修饰，研究化学结构与生物效应的关系，通过药理实验与数学计算，确定最佳结构，选定药物，这已经成为近代寻找新药的一种基本手段，而且取得了显著成绩。 。

通过定向合成进行结构改造的目的可以是不同的。 增强活性 增加选择性 降低毒性 改变体内代谢命运以达到不同的用药目的 改善理化特性以满足药用要求 降低成本。

（八）代谢研究 新药评价工作中需要做药物代谢研究。药物代谢研究的结果又往往为设计和发现新药提供新的信息。 比如聚乙二醇修饰、融合蛋白

（九）药理机制研究 固然很多新药并不是做清楚了它的药理作用机制才被发现的，但药理机制的研究确能为新药的发现提供又一条重要的途径。 药物作用机制研究有时还能决定药物寻找的方向。如治疗冠心病大量筛选冠脉扩张药。而防止血栓形成、外周扩血管作用等能够起到这种作用。

（十）利用毒、副作用 药物的治疗作用和毒、副作用都是相对的。可以将某些药物的毒、副作用用于新的治疗目的。 比如三氧化二砷治疗白血病，适应症：急性早幼粒细胞白血病,原发性肝癌晚期。

小结 新药发现的途径 （一）经验积累 （二）偶然机遇 （三）药物普筛－筛选模型 （四）老药新用 （五）综合筛选 （六）天然产物提取 小结 新药发现的途径 （一）经验积累 （二）偶然机遇 （三）药物普筛－筛选模型 （四）老药新用 （五）综合筛选 （六）天然产物提取 （七）定向合成 （八）代谢研究 （九）药理机制研究 （十）利用毒、副作用

二、新药研究和开发的主要过程 （一）前期准备 1.确定研究计划 要综合考虑医疗、市场、化学的评估，文献状况，专利的检索，结构的选择，合成的前景等。 2.准备化合物 文献研究，合成或分离，结构鉴定，标准化，专利申请，对研究目标的复核等。 3.药理筛选 体内试验和体外试验及体内验证---安全有效性.

（二）新药的临床前研究 4.新药临床前研究的内容包括制备工艺、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准； 药理、毒理、动物药代动力学等研究。

（三）新药的临床研究 5、临床试验和生物等效性试验。 新药的临床试验分为I、II、III、IV期。

I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。 II期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。 III期期临床：进一步的动物药理实验并完成和提供文件，完成亚急性毒性试验，致癌性和对生殖及后代的影响，完成并提供药物动力学文件，提供分析总结文件，完成制剂的开发和生产方法的开发。 IV期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）。

6.注册申请上市。 研制单位在报送申报资料的同时，须在国家药品监督管理局确定的药品临床研究基地中选择临床研究负责和承担单位（IV期临床除外），并经国家药品监督管理局核准。如需增加承担单位或因特殊需要在药品临床研究基地以外的医疗机构进行临床研究，须按程序另行申请并获得批准。 7.售后监测 根据情况进行药理试验、毒性实验、特殊试验和药物动力学试验；对副作用的报告进行收集、评价和鉴别；对药品生产进行质量控制，制剂的生产和包装。

（六）新药的申报与审批 新药的申报与审批分为临床研究和生产上市两个阶段。初审由省级药品监督管理部门负责，复审由国家药品监督管理局负责。

三、新药开发周期 前导化合物的准备 1-2年 6000-8000个化合物 临床前动物实验 2-3年，分别剩下20、18、12个 前导化合物的准备 1-2年 6000-8000个化合物 临床前动物实验 2-3年，分别剩下20、18、12个 三期临床试验，3-5年，分别剩下4-5、2-3和1-2个 注册申请上市， 2-3年 开发周期：8－13年