* 07/16/96 耐多药病人的治疗管理和督导 合肥市疾病预防控制中心 钱冰 2012年4月 *

1981年：Siddiqi等人报道同时耐异烟肼和利福平这一现象 1987年：美国CDC提出“耐多药结核病”概念（MDR-TB） 2006年：美国CDC提出“XDR-TB”概念，随后WHO将其修正

单耐药 对一种抗结核药物耐药。 多耐药 对一种以上的抗结核药物耐药（同时耐异烟肼和利福平除外）。 耐多药（MDR）结核杆菌至少对异烟肼、利福平耐药。

XDR-TB（extensively drug-resistant）。 广泛耐药结核病：对异烟肼和利福平、氟喹诺酮类药物以及至少一种二线注射剂（卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）耐药。 XDR-TB is TB that is resistant to any fluoroquinolone, and at least one of three injectable second-line drugs (capreomycin, kanamycin, and amikacin), in addition to MDR-TB.

全球耐药结核病疫情 “蓄势待发的流行病” “不受边界限制的致命传染病”

2008年：全球MDR 44万新病人 MDR率：3.6% 死亡：15万

全球大约85%的MDR-TB 患者分布在27 个国家

27个高负担国家MDR率

我国耐药现状

WHO 耐药监测项目（1996 － 2006） ：MDR-TB率

全国耐药结核病基线调查（2007-08） 最终纳入涂阳肺结核病患者共3929例

总耐药率37.79%。估算全国每年新发耐药肺结核56万 单耐药率为21.10% 多耐药率为8.36%

常用抗结核药物耐药谱

多耐药

MDR-TB与XDR-TB MDR-TB率为8.32%。其中，初治涂阳为5.71%，复治涂阳为25.64%。据此估算，全国将每年新发MDR-TB患者12万例，其中初治7.4万例，复治4.7万例。 XDR-TB率为0.68%，其中初治为0.47%，复治为2.06%。据此估算，全国每年新发1万XDR-TB患者

MDR类型

MDR-TB中的耐药情况

耐药变化趋势 复治 初治

问题

MDR估算患者数(2003) 估算 45%患者发现率 估算5%开展DST 估算病例数 发现的结核病人 确诊的MDR-TB病人

MDR发现与治疗

实验室功能

及时诊断技术（POC） (Point Of Care ,or Point Of Collection) lipoarabinomannan(LAM) 简单 快速 方便 最大可能发现患者 LAMP (环介导等温扩增) Volatile Organic Compound

治疗

治疗方案的设计

TB治疗方案的演变 1950 1960 1970 1980 2005 1946 链霉素首次用于治疗结核 1952 第一个治疗方案： 链霉素 PAS 异烟肼 (H) 1963 发现了利福平 (R) 1970 BMRC 试验 添加R 1974 BMRC试验 添加R和Z 1998 批准了利福喷丁 1961 发现了乙胺丁醇 (E) 标准治疗方案 2个月：R, H, Z, E + 4 个月：R, H 疗程缩短至6个月 1954 发现了吡嗪酰胺 (Z) – 但产生肝毒性 60年代以前的标准治疗方案，基于1952年的药物 疗程缩短至9个月 疗程为12至24个月

治疗方案设计原则（1） 1、方案设计时应考虑本地区常用药物和方案，以及抗结核药物耐药株的流行情况； E（％） S（％） H地区 25 71.9 Z地区 39.4 48.5 S地区 63.6 72.7

治疗方案设计原则（2） 2、药物的剂量应根据体重而定； 3、方案应该包括至少4种确定有效或几乎确定有效的药物； 4、药物最好每天使用； 5、注射剂至少使用8*个月； 6、治疗疗程应至少20*个月；

治疗方案设计原则（3） 7、治疗全程使用DOT； 8、药敏试验结果：EMB、Sm和第4、5组药物的药敏试验重复性和可靠性差，不要根据它们的药敏结果制定个体化治疗方案。 9、尽量全程使用吡嗪酰胺； 10、药物配伍问题（PAS-1321th) 11、经济因素

治疗方案类型 标准化治疗方案 经验性治疗方案 个体化治疗方案

标准化治疗 同一组或同一类别的所有病人使用同一治疗方案 。 治疗方案是根据特定病人治疗类别的、有代表性的耐药资料而设计。 优点： 使更多的病人得到治疗 实施相对简单 药物定购简单 容易培训 管理不容易出错 对高技术实验室依赖性低 缺点： 未考虑个体因素，“千人一面”

经验性治疗 每一方案都根据以前抗结核治疗的历史和有代表性的耐药监测资料进行设计。经验化治疗可根据相应的药敏试验结果进行调整。 在药敏结果前或无药敏条件地区适用

个体化治疗 每个方案的设计根据以前抗结核治疗的用药史和每个人的药敏试验结果而确定。 优点： 缺点： 可以避免使用已经耐药的、毒性大、价格贵的药物； 对人下药，符合伦理 缺点： 费用高 药品采购复杂 对实验室要求较高，需要对二线药物进行药敏试验

抗结核药物分类 一线药物：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素 二线药物：一线药物外的药物

抗结核药物分组（WHO，2008） 组别 组名 药物 第1组 一线口服抗结核药物 异烟肼（H）；利福平（R）；乙胺丁醇（E）；吡嗪酰胺（Z）；利福布汀（Rfb） 第2组 注射用抗结核药物 链霉素（S）；卡那霉素（Km）；丁胺卡那霉素（Am）；卷曲霉素 （Cm） 第3组 氟喹诺酮类药物 环丙沙星（Cfx）；氧氟沙星（Ofx）；左氧氟沙星（Lfx）；莫西沙星（Mfx）；加替沙星（Gfx） 第4组 口服抑菌二线抗结核药物 乙硫异烟胺（Eto）；丙硫异烟胺（Pto）；环丝氨酸（Cs）；特立齐酮（Trd），对氨水杨酸（PAS） 第5组 疗效不确切的抗结核药物 氯苯吩嗪（Cfz）；阿莫西林/克拉维酸（Amx/Clv）；克拉霉素（Clr）；利奈唑胺（Lzd）；亚胺培南（Lpm）；氨硫脲（Th）；大剂量异烟肼（16－20mg/kg/d）

药物分组与疗效 1 5 2 4 3 3 4 2 5 1

第1组 该组药物药效最强，耐受性最佳。如果实验室和临床治疗支持该组药物有效，就应该使用。 如果既往使用该组中的某一种药物治疗失败，那么，即使药敏试验提示敏感，也应该怀疑该药物的有效性。 利福布汀不在WHO的基本药物列表中。这里把它作为第1组药物是因为在很多情况下它被作为常规的蛋白酶抑制剂。

第2组药物 耐多药结核病治疗核心药物 首选卡那霉素或丁胺卡那霉素。链霉素高耐药比例。 丁胺卡那霉素和卡那霉素作用非常相似，有很高的交叉耐药。 如果对卡那霉素和链霉素耐药，考虑使用卷曲霉素。

第3组药物 耐多药结核病治疗核心药物 氟喹诺酮类药物强度：莫西沙星＝加替沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星。 考虑到疗效、费用，首选左氧氟沙星。对耐氧氟沙星的菌株，莫西沙星可能有效。 加替沙星：与严重的低血糖、高血糖和新发糖尿病相关。 环丙沙星:不再建议使用。

第4组药物 根据敏感性、用药史、疗效、不良反应以及费用确定第4组药物的使用。 考虑费用，经常使用乙硫或丙硫；如果不考虑费用，首选对氨基水杨酸（PAS）。 如果需要两种药物，通常会将环丝氨酸和乙硫（或丙硫）或者PAS合用。 乙硫（或丙硫）与PAS合用时胃肠道不良反应发生频率高，只有需要使用3种第4组药物时才会考虑合用。

第5组药物 当1～4组内的药物无法组合成合理的方案时可考虑使用。 如果需要使用该组药物，建议至少使用该组中的2种药物。 氨硫脲抗结核疗效确切，把它放在第5组是因为其抗耐药结核病的疗效还未确定（HIV患者。 在低剂量异烟肼耐药的情况下，可以使用大剂量异烟肼（16～20mg/（kg · d））方案改善疗效。

1组 H、R、E、 Z S、 Km、 Am、Cm 3组 Ofx、Lfx、Mfx Eto、Pto、 Cs、Trd、 PAS、 2组 S、 Km、 Am、Cm 3组 Ofx、Lfx、Mfx 4组 Eto、Pto、 Cs、Trd、 PAS、 5组 Cfz、Amx/Clv、Clr、 Th、H、Lzd

Z+FQ+注射剂+Pto+其他

治疗转归

治疗转归（1） 治愈：符合下列条件之一者： 病人完成了疗程，在疗程的后12个月，至少5次连续痰培养阴性，每次间隔至少30天； 病人完成了疗程，在疗程的后12个月，仅有一次痰培养阳性，而这次阳性培养结果之后最少连续3次的阴性培养结果，其间隔至少30天：且不伴有临床症状的加重。 完成治疗： 病人完成了疗程，但由于缺乏细菌学检查结果（即在治疗的最后12个月痰培养的次数少于5次），不符合治愈的标准；

治疗转归（2） 失败：符合下列条件之一者： 治疗的最后12个月5次痰培养中有两次或两次以上阳性； 治疗最后的3次培养中有任何一次是阳性； 临床决定提前中止治疗者（因为不良反应或治疗无效）。

治疗转归（3） 丢失：由于任何原因治疗中断连续2个月或以上。丢失的病人在耐多药结核病人登记本的备注栏注明取消登记的时间； 迁出：病人转诊到另一个登记报告的机构。迁出的病人在备注栏注明迁出的时间以及迁入机构； 拒治：确诊后拒绝服用抗结核病药物的病人。拒治病人不建立病案记录； 死亡：在治疗过程中病人由于任何原因发生的死亡。

不良反应 “合格药品在正常用法、用量下，出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。”

常见不良反应的发生率(WHO指南） 恶心/呕吐 （32.8) 腹泻 (21.1) 关节痛 (16.4) 恶心/呕吐 （32.8) 腹泻 (21.1) 关节痛 (16.4) 眩晕/头昏 (14.3) 听力障碍 (12.0) 头痛 (11.7) 睡眠障碍 (11.6) 电解质紊乱 (11.5) 腹痛 (10.8) 食欲减退 (9.2) 胃炎 (8.6) 外周神经炎 (7.9) 抑郁 (6.2) 耳鸣 (5.1) 过敏反应 (5.1) 皮疹 (4.6) 视觉障碍 (4.4) 癫痫 (4.0) 甲低 (3.5) 精神症状 （3.4) 肝炎 (2.2) 肾功能衰竭/肾毒性 (1.2)

846例不良反应

如何制定耐多药肺结核规范化治疗管理行动计划

提纲 背景 必要性 制定方法

第一部分 行动计划制定的背景

根据06-10年工作计划，开展了试点工作 截止目前 覆盖12省的41个地市 确诊MDR-TB患者1978例，纳入治疗1049例 6月末痰菌阴转情况 痰涂片阴转率:75.6% 痰培养阴转率:65.2%

国家层面已经完成和正在拟定的技术指南和手册 制定并下发 《耐多药结核病化学治疗指南》 《中国结核病感染控制手册》 起草 《耐药肺结核防治工作框架》 《全国耐多药肺结核治疗管理行动计划》 《耐多药肺结核规划管理指南》 《中国结核病实验室网络发展计划》 《二线抗结核药品管理手册》

MDR-TB 控制进展--GF 试点项目 获得理想的初步效果 探索管理机制 探索MDR-TB服务体系 地市级为核心，县级为枢纽，社区为依托，整合医院、疾控系统和社区为一体 验证技术的可行性 DST 患者发现策略：高危人群筛查 标准化治疗为主的治疗策略：Km(Cm) Lfx Pto PAS/18Z Lfx Pto PAS 住院治疗与门诊治疗相结合的患者管理策略 探索管理机制 地市级申报、省级初审、国家级验收和批准的严格的准入制度

MDR-TB 控制进展-- 盖茨MDR-TB项目 探索快速诊断技术 基因芯片 标准化医疗服务包 多渠道筹资机制 医保 政府投入（财政、民政） 项目经费等 经费支付和监管机制 医院与疾控中心合作机制 包含医院、疾控系统和社区的多方合作机制

MDR-TB 控制进展--“结核病发病模式研究” 平台 研究 示范 可推广的适宜技术 新诊断技术平台 评估平台 实施性研究 生物学研究 流行病学研究 常规结核病防治工作梳理及干预指导方案 耐多药肺结核监测系统 耐多药肺结核防控多渠道筹资机制 耐多药肺结核患者快速诊断技术 耐多药肺结核患者诊疗管理模式及筹资模式评价体系

第二部分 行动计划制定的必要性

全国耐多药肺结核规范化治疗管理行动计划（草案）制定完成 《全国结核病防治规划(2011-2015年)》全国到2015年耐多药肺结核可疑者筛查率达到60% 预先做好耐多药肺结核诊断、治疗和管理的技术储备 明确全省（区、市）耐多药肺结核规划化治疗管理的扩展思路，修订《全国耐多药行动计划》

第三部分 如何制定行动计划？

一、需求分析—布局的需要 了解全省耐多药肺结核防治基本需求 全省一般信息 全省机构与人力资源信息 全省耐药疫情信息 地市一般信息 地市机构与人力资源信息 项目开展基本信息 了解全省耐多药肺结核防治基本需求

如何布局? 疫情/卫生资源/地域 有足够多的耐多药结核病患者（30例以上/年） 一所当地卫生行政部门指定医疗机构，该医疗机构必须具备耐多药肺结核诊断治疗能力 能覆盖适宜的人口和地域

二、目标制定 围绕以下四个率： 耐多药肺结核规范化治疗管理覆盖率 耐多药肺结核可疑者筛查率 耐多药肺结核患者纳入治疗率 耐多药肺结核患者的治愈率 制定到2015年的具体指标 原则上到2015年 耐多药肺结核规范化治疗管理覆盖率不得低于50％ 耐多药肺结核可疑者筛查率不得低于60％

三、发现治疗管理策略 患者发现 患者治疗 患者管理 患者关怀 高危人群逐步扩大到全部涂阳肺结核 传统固体药敏试验逐步过渡到快速诊断 标准化方案为主的治疗：6 Z Km(Am,Cm) Lfx（Mfx） PAS（Cs）Pto /18 Z Lfx（Mfx） PAS(Cs) Pto 患者管理 住院2个月 门诊随访22个月 社区管理 患者关怀 交通补助 营养补助 心理支持等

服务体系 以患者为中心的治疗管理服务体系 以地市级为中心，以县区级为基础，以社区为依托，疾控、医疗、社区三位一体的患者发现、治疗及管理体系 省级结核病结核病定点医院 地（市）定点医院 确诊、住院治疗和出院后随访 县（区）结防机构 可疑者推荐、转诊、追踪、健康教育、患者关怀等 社区卫生服务中心 督导服药、健康教育、患者关怀等 严重患者和XDR-TB等的住院 作为示范区提供临床培训、技术指导等 以患者为中心的治疗管理服务体系 以地市级为中心，以县区级为基础，以社区为依托，疾控、医疗、社区三位一体的患者发现、治疗及管理体系

以地（市）为单位建立耐多药肺结核规范化治疗管理点 四、扩展计划（1） 扩展原则 以地（市）为单位建立耐多药肺结核规范化治疗管理点 直辖市以及新疆、海南、宁夏、青海等地区可以考虑其他方式 以能力建设为基础逐步扩展 优先选择符合条件地区 对暂不符合条件的地区先培训，按照要求准备创造条件，积极准备 采取分类指导原则 对各地市现况评估 根据实际需求，确认扩展进度 67

开展规范化耐多药肺结核治疗管理工作的必备条件 地 (硬件及软件) 定点医院 结防所 县: 基本结核病工作质量 政策环境及保障 职责分工明确 筹资 药品

四、扩展计划（2） 扩展进度 根据扩展原则，确立本省规范化治疗管理点扩展进度 每个省至少启动一个点，获得相应经验和做好技术储备，在此基础逐步扩展

四、扩展计划（3） 建立评审机制 对治疗管理点进行预审 开展现场考察 批准启动治疗管理点 建立监管机制 常规督导 评估防治效果

四、扩展计划（4） 治疗管理点启动前准备程序及时间安排 通知纳入 1月 1月 1月 3月 3月 3月 信息发布 初筛 现场答辩 现场考察 整改 启动前准备 治疗管理点启动前准备程序及时间安排

全省耐多药肺结核防治经费 五、经费测算(1) 地市级经费（包括县级） 患者直接相关经费 一次性设备投入经费 维持经费 省本级经费 督导培训 实验室质量控制

五、经费测算(2) －－地市级经费说明 患者直接相关经费－－诊疗服务包 MDR-TB筛查 住院前检查 住院治疗服务 随访检查及关怀 五、经费测算(2) －－地市级经费说明 患者直接相关经费－－诊疗服务包 MDR-TB筛查 住院前检查 住院治疗服务 随访检查及关怀 社区督导治疗 不良反应 并发症 共计7大类，70余小项服务 一次性设备投入经费 感染控制能力：紫外线灯；空气净化器 诊断能力：Ⅱ级生物安全柜；恒温培养箱；漩涡振荡混匀器；电子天平等14项 维持经费 人员培训 实验室检测质量控制 病例会诊 感染控制 菌株运输

1例患者直接相关经费需求 服务类别 构成比（%） 筛查费用 9% 19% （7980元) 政府全额支持 社区督导治疗 10% 住院前检查费用 1% 81% (34020元) 医保多渠道筹资 住院期间费用 45% 随访检查费用 23% 不良反应处理费用 8% 并发症处理费用 4% 总费用 42000（元）

以地市为单位一次性设备投入和工作经费 ※ 计算假设：每个地市支持1家地市级结防机构和1家地市级定点医疗机构，辖11个县区 经费类别 金额（万元） 一次性设备投入 193 工作经费 79 合计 272 ※ 计算假设：每个地市支持1家地市级结防机构和1家地市级定点医疗机构，辖11个县区

以一个地市为单位总经费需求 ※ 计算假设： 每个地市每年发现治疗120例MDR-TB； 经费类别 金额（万元） 患者直接相关经费需求 患者诊断治疗费用 488 患者关怀 18 一次性设备投入 193 工作经费 79 合计 778 ※ 计算假设： 每个地市每年发现治疗120例MDR-TB； 每个地市支持1家结防机构和1家定点医疗机构，辖11个县区 平均人口数300－400万 在启动第一年： 患者诊疗费用及设备和维持经费共计800万元 第二年后： 患者诊疗及维持费用共计600万元

省耐多药肺结核规范化治疗管理行动计划（2011－2015） 三、行动计划框架（1） 省耐多药肺结核规范化治疗管理行动计划（2011－2015） 一、目的 二、目标 三、策略和体系 （一）发现、治疗和管理策略 （二）服务体系 四、扩展及管理 （一）扩展原则 （二）扩展进度 （三）设立准入与监管机制 五、经费测算 （一）地市耐多药肺结核患者数测算 （二）以地市为单位经费测算 （三）省本级经费测算 六、保障措施 附件、基本情况

四、下一步工作安排 1、结控中心将举办专门的培训班，就制定行动计划进行培训 2、卫生部将争取政策和经费

让我们一起努力……