Pharmacological treatment of Arrhythmias 第十一章 心律失常的药物治疗 Antiarrhythmic Drugs Pharmacological treatment of Arrhythmias

心律失常是临床常见病症，约25％应用强心苷类药物 的病人、50％的麻醉病人、80％的急性心肌梗死病人都有心律失常发生。 最早应用于临床的抗心律失常药是奎尼丁，经过多年的发展至今已有几十种，基本可归纳为钠通道阻滞药， β受体阻断药，钾通道阻滞药，钙通道阻滞药和其他类。 必须掌握正常心肌的电生理、心律失常的发生机制、药物的药理特征，才能做到合理用药。

Cardiac action potential Fransmebrame action potential 第一节 心肌细胞动作电位和主要跨膜电流 Cardiac action potential and Fransmebrame action potential 心脏正常电生理活动的维持有赖于组成心脏的每一细胞的动作电位活动整体上的协调统一，而每一心脏细胞的动作电位活动又依赖于各种离子通道所产生的跨膜电流。

（一）钠电流（TNa）: 电压依赖性钠通道存在于心房肌，心室肌的细胞和希普系统，它所产生的内向钠电流INa使心肌细胞产生快速除极，引发动作电位0相。INa的激活和失活都很快，Na+内流 仅持续数毫秒。INa激活的阈值较低，在弱去极化时（-70mV左右）即可使之激活。

（二）L-型钙电流（ICa-L） 心肌上存在两种电压依赖性钙通道：L-型和T-型钙通道。L-型钙通道最早在心肌细胞上发现，是细胞兴奋时外钙内流的主要途径。当心肌细胞兴奋时，细胞膜除极，激活L-型钙通道，Ca2+内流（ ICa-L ）激活细胞内肌浆网钙释放，胞浆内钙升高，完成心肌收缩。心脏窦房结的自律性和房室结的传导性也依赖于ICa-L。 L-型钙通道是神经递质、激素、自身活性物质（autocoid）以及第二信使如环核苷酸，二酯酰甘油等的主要作用靶点其中最重要的调节因素是自主神经系统。去甲肾上腺素或肾上腺素激活心肌细胞的β肾上腺素受体，通过耦联的G蛋白激活细胞内腺苷酸环化酶（AC）而使cAMP增加， cAMP激活磷酸激酶（PKA）通道使L-型钙通道磷酸化而改变通道的构象和门控，通道开放增强，表现为心肌收缩增强；反之乙酰胆碱抑制cAMP的形成，而通过激活鸟苷酸环化酶（GC）使eGMP增加，抑制L-型钙通道，表现为心肌收缩性减弱。

（三）T-型钙电流（ICa-T） ICa-T在较低电压激活，快速失活，在心肌动作电位的形成中发挥作用不大，主要参与血管张力和心脏自律性的调节。

（四）瞬间外向钾电流－Ito（transient outward K+ current） Ito 参与动作电位复极1相。Im实际上包含两种单独的成分：非钙依赖性的Ito1和钙依赖性的Ito2，这两种电流通过两种不同的 通道。 Ito1是电压门控K+电流，激活迅速，不依赖于细胞内钙，可以被4－氨基吡啶（4-AP）、奎尼丁阻断. Ito2的激活依赖于细胞内钙浓度，在生理条件下， Ito1是复极1期的主要电流。 Ito2在细胞内钙浓度过高时被激活，缩短动作电位时程，间接缩短钙电流的时程，导致钙内流减少，因此，细胞内钙激活Ito2可能为减少钙超载的负反馈机制。目前尚未有选择性作用于Ito的抗心律失常药物。

（五）延迟整流钾电流－Ik （delayed rectifier K+ current） Ik包括：缓慢激活的延迟整流钾电流（Iks）,快速激活的延迟整流钾电流（Ikr），超快速激活的延迟整流钾电流（Ikur）.Iks和Ikr不同程度地存在于所有心脏组织中，Ikur仅存在于心房。 Iks Iks激活缓慢，在保持除极时无明显失活，为复极2期的主要复极电流。 Ikr Ikr激活迅速，有失活过程，具有内向整流特征，是复极3相的主要复极电流。 Ikr受细胞外钾浓度的调节，当胞外高钾时， Ikr电流幅度增加；胞外低钾， Ikr幅度减少。抗心律失常药奎尼丁、索他洛尔、dofetilide阻滞Ikr，过渡延长APD，能够引发心率失常。目前的钾通道阻滞类抗心律失常药 主要作用于Ikr钾通道。 3. Ikur Ikur是一种快速激活，无失常的延迟整流钾电流，选择性作用于Ikur的药物只能对心房起作用。

（六）起搏电流－If (pacemaker current) If在超极化时激活，对钠，钾离子都能通透，存在于窦房室、房室结、普肯耶细胞。膜电位负于－50mV时， If 激活。 If 受神经递质的调节，当β受体兴奋时， If 增大；当M受体兴奋时， If 减小。 If 也受细胞内cAMP水平的调节，细胞内cAMP 升高时，If增强。

（七）内向整流钾电流－Ik1 (inward rectifier K+ current) Ik1具有内向整流特性，当静息膜电位位于钾平衡电位（Ek）附近时， Ik1电导最高，因此将静息膜电位控制在Ek左右。

（八）乙酰胆碱敏感钾电流－Ik（Ach） IK(Ach)通道在心房，窦房结，房室结分布密度很高，是心脏迷走神经的主要靶点。Ach造成窦性频率减慢，房室传导时间延长，心房不应期缩短，就是由于IK(Ach)的激活。当IK(Ach)通道激活时，静息膜电位发生超极化。

（九）ATP敏感钾电流－Ik（ATP） Ik（ATP）通道存在于多种组织中，调节胰岛素释放，血管舒张，神经及骨骼肌兴奋，离子传递等。生理条件下胞浆内ATP水平使此通道关闭，在心肌缺血、缺氧或代谢抑制时，胞浆中ATP/ADP比值下降， Ik（ATP）通道开放，使APD明显缩短， Ik（ATP）通道开放概率不到最大开放概率的1％情况下就足以使心室APD缩短50％。心肌缺血时APD的缩短有利于降低心肌收缩，减少缺血区能量消耗，从而保护心肌。然而， Ik（ATP）的这种缩短APD效应也是缺血性心律失常发生机制之一。

第2节 心律失常的发生机制 心率及心动节律的改变，心脏冲动形成和（或）冲动传导的异常均称为心律失常。 心律失常产生机制 冲动形成异常 第2节 心律失常的发生机制 心率及心动节律的改变，心脏冲动形成和（或）冲动传导的异常均称为心律失常。 心律失常产生机制 冲动形成异常 冲动传导异常 冲动形成及传导异常 1. 自律性异常 1.传导缓慢及传导阻滞 1. 并行心律 （1）正常自律机制改变 （如窦房阻滞、房室阻滞等） 2. 由于第4相除极而引起的缓慢传导 （2）异常自律机制形成 2. 触发活动 2. 单向阻滞及折返机制 （1）早期后除极 3. 传导阻滞；电发射及反射 （2）迟发后除极

一. 冲动形成异常 1.正常自律性机制改变 由于参与正常舒张期自动除极化形成的起搏电流的动力学和（或）电流大小的改变而引起的自律性变化称为正常自律机制改变。正常自律性改变引起的心律失常的治疗原则应是病因治疗为主。常见的病因包括各种生理刺激（主要是神经系统如精神紧张、激动等），药物（如茶碱、咖啡因）及某些疾病状态（如发热、基础代谢变化等）。常见的形式为窦性心动过速，其他房性及室性心律失常亦可见。

2. 异常自律机制形成 由非正常的离子流激活心肌细胞包括生理状态下的非自律性细胞（如心房肌、心室肌工作细胞）使之出现很高的自律性即称之为异常自律机制形成。已经肯定异常自律机制形成可引起室性心律失常，应用超速抑制等临床电生理实验对此鉴别诊断很有帮助。钙拮抗剂对这一类心律失常效果颇佳。

（二）触发活动 触发活动（triggered activity）指冲动的形成是由于紧接着一个动作电位后的第二个次阈值除极化即所谓的后除极（after depolarization）所造成的。可根据其出现时间将其分为早期后除极（early after depolarization）和迟发后除极（delayed after depolarization）

后除极 某些情况下，心肌细胞在一个动作电位后产生一个提前的除极化，称为后除极，后除极的扩布即会触发异常节律，发生心律失常。后除极有两种类型： 1. 早后除极 是一种完全复极之前的后除极，动作电位过度延长时易发生。 2. 迟后除极 是细胞内钙超载情况下，发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种暂时的荡性除极。

冲动传导异常－－折返机制 折返激动（reentrant excitation）是指一个激动下传后，又可顺着另一条途径折回再次兴奋原已兴奋的心肌，这样所产生的异常激动称为折返激动。环形运动则是连续发生的或者途径较大的折返激动的另一个名称。

产生折返机制必须有三个基本条件： （1）必须有二条功能上或解剖上互相隔开的传导途径，作为折返回路的顺传及逆传支 （2）回路中的一部分必须具有单向阻滞(unidirectional block)的性质 （3）从回路传递来的激动时程（传导速度×传导长度）必须比原来已兴奋的心肌的不应期为长，也就是两者之间必须存在可激性空隙(excitable gap)，这样逆转的激动到达该处心肌时，它已渡过不应期而可以重新被兴奋。折返激动可以发生在心脏的任何一个部位，临床上大部分心律失常（包括各种过早搏动、阵发性心动过速、纤维颤动或扑动等），都可能由于折返激动所引起。

很多药物对折返性心律失常有效，其药理学原则主要针对传导缓慢和（或）单向阻滞。例如用奎尼丁、普萘洛尔、维拉怕米等传导抑制剂可使传导进一步抑制，单向阻滞变为双向阻滞，打断折返回路；利多卡因、苯妥英等传导加速剂可消除单向阻滞，可激性空隙即可消失。

三. 并行心律 冲动形成合并传导异常的代表性例子是并行心律。并行心律指在心脏中除了正常的窦房结起搏点外，尚存在一个自律性异常兴奋的异位起搏点，此起搏点的周围有不同程度的传入或传出阻滞（entrance or exit block）保护了此异位起搏点使其能间断发出冲动兴奋心脏，这样心脏激动实际上受二个并存的兴奋灶不同程度地支配故称之并行心律（parasystole）.

异位起搏点的出现机制可以是前述冲动形成异 常一节中的任何一种机制，它可位于心室、心房或 房室结，少见的情况下甚至可位于窦房结内。 异位起搏点的出现机制可以是前述冲动形成异 常一节中的任何一种机制，它可位于心室、心房或 房室结，少见的情况下甚至可位于窦房结内。 临床心律失常表现为各种配对时间长短不一的期前收缩，其出现的间隔相等或者存在倍数关系。但有时这种异常兴奋点的固有频率可以明显增快而使之表现为各种心动过速，甚至扑动，此时鉴别上较为困难。 绝大多数的抗心律失常药物可以在抑制自律性异常的同时，使病灶周围的单向阻滞改变，从而使心律失常消失。

第三节 抗心律失常药物的作用 原理及分类

一.抗心律失常药物的作用原理 临床绝大多数的抗心律失常药物均是通过影响心肌电兴奋时程中不同时相的离子通道和离子流，使其电生理特性的兴奋性、传导性等产生变化而起作用。虽然各种药物所针对的离子通道和离子流，以及其作用强度均有不同，但是就其总的药理学机制来说，具有如下几特点：

（一）选择性抑制作用 抗心律失常药物主要是选择性地作用于已经出现可诱致心律失常发生的病态（如缺血、牵拉等）组织细胞，而对正常阻滞细胞作用偏弱。

（二）受体调节作用 药物与可兴奋膜的通道受体（如钠通道）结合的亲和力以及其后所产生的效应，受到跨膜电位或影响离子流量的闸门位置所调节。以钠通道为例，它在整个心动周期中呈现备用（静息）、开放（激活）及关闭（失活）三种不同状态，这三种不同状态随着心动周期的改变而循环变化着。

一般地说，药物(如膜稳定剂等）在钠通道开放时，与受体的结合能力最强，因此这时所呈现的钠通道阻滞作用最强；此外，当钠通道受体处于失活期时（即相当于动作电位的平台期），药物与受体的结合能力亦很强；而在舒张期时，钠通道受体处于备用状态，药物对受体的亲和力明显下降，药物从受体上解离出来。

不同的药物对钠通道受体的结合和解离速率亦不一样，一般认为以利多卡因为代表的Ib类膜稳定剂的动力学速率最快，约为1秒钟；而以氟卡尼为代表的Ic类膜稳定剂的动力学速度最慢，约为16秒钟；以奎尼丁为代表的Ia类膜稳定剂则处于中间为5－10秒钟。因此，心搏频率越高则药物发生的通道阻断作用越强（即所谓药物应用依从性特点），同理，不同药物所呈现的所谓电压依从性和时间依从性特点也是由此而产生。

（三）西西里策略（Sicilian gambit） Sicilian gambit原意为国际象棋中的一种开局法，作者引用此词是为了表示他们提出一种抗心律失常药物分类及治疗学的新概念，而第一次会议正是在西西里的Taormina城召开。西西里策略的基本内容即“治病求本”。根据这一策略，当医生治疗心律失常时，必须先弄清楚产生该种心律失常的机制和部位（解剖上或功能上的），找出其纠正参数（vulnerable factor）,再针对此参数给药。

二. 抗心律失常药物分类 当1930年奎尼丁被介绍应用于临床后很长时间里，抗心律失常药物可谓凤毛麟角。60年代以后，随着电生物学和药理学研究发展，抗心律失常药物的开发突飞猛进，现已有用于临床的抗心律失常药物多达数几十种。为了帮助临床医生更好地认识及掌握这些药物，有必要对其进行分类及归纳。过去曾有几种分类，现在已基本采用Vaughan Williams分类法。

本法是Vaughan Williams于1971年提出，后经Harrison等加以修改。它主要根据药物作用的电生理学特点，将众多的化学结构不同药物归纳成四大类：钠通道阻滞剂、β受体阻断药、延长动作电位时程药和钙通道阻滞剂。（见下表）

Vaughan Williams分类法 Ⅰ钠通道阻滞剂 Ⅱ β受体阻断药 Ⅲ延长动作电位时程药 Ⅳ钙通道阻滞剂 Ia奎尼丁 Ib利多卡因 Ic氟尼卡 普萘洛尔 胺碘酮 维拉怕米 普鲁卡因胺 美西律 恩卡尼 纳多洛尔 溴苄胺 替阿怕米 丙吡胺 妥卡尼 劳卡尼 噻吗洛尔 索他洛尔 加洛怕米 吡哌醇 苯妥英 普罗怕酮 美托洛尔 地尔硫卓 阿义吗林 乙吗噻嗪 环苯唑啉 阿替洛尔 苄普地尔 常咯啉 茚丙胺

这种分类法亦存在很多缺点 1. 每一类中的药物作用并不完全一致，例如Ⅲ类中溴苄胺、胺碘酮及索他洛尔除在抑制钾通道上作用一致外，其他作用就不一致 2. 某些药物作用跨越二类以上，如普萘洛尔兼有膜稳定作用 3. 这种分类法亦不是根据药物对离子流的影响而作出的，同时未能考虑到药物动力学的差异 4. 也未将临床已证实行之有效的某些具有抗心律失常作用药物如洋地黄、组胺拮抗剂等考虑进去 以上种种不足之处只能说明由于抗心律失常药物本身的复杂性，临床心律失常的病因病例机制的差异，加上我们对这些问题了解的局限性，使得目前基本不可能找出一种理想的，能较合乎各方面要求的分类法。

（一）Ⅰ类 钠通道阻滞药 从药物对通道产生阻滞作用到阻滞解除的时间有复活时间常数（τrecovery）表示。 τrecovery可反映药物对钠通道的作用强度。根据τrecovery的大小，此类药物又分为三个亚类，即Ⅰa 、Ⅰ b 、Ⅰ c类。 1.Ⅰ a类τrecovery 1~10秒 2.Ⅰ b类τrecovery<1秒 3.Ⅰ c类τrecovery>10秒

（二）Ⅱ类 β受体阻断药 通过阻断肾上腺素能神经对心肌的β受体效应，产生抑制If , INa , ICa-L的作用。表现为减慢4相舒张期除极速度而降低自律性，降低动作电位0相上升速率而减慢传导性。代表药普萘洛尔。

（三）   Ⅲ类 延长动作电位时程药 抑制多种钾电流，延长APD和ERP，但对动作电位幅度和去极化速率影响很小。代表药物为胺碘酮。新近开发的Ⅲ类钾通道阻滞药大部分对Ikr具有高度选择性，这些药物多为钾磺酰胺类及其衍生物，包括dofetilide, E-4031,索他洛尔等，共同特征是：1.对Ikr的阻滞作用有较高选择性，只延长APD和ERP，不影响0相最大除极速率。2.延长APD，增加钙内流，表现出正性肌力作用。3.具有抗室颤效应。4.延长APD的作用呈负性频率依赖性，即心率慢时APD延长明显，此效应易诱发早后除极。

抑制ICa-L，降低窦房结的自律性，减慢房室结传导速度。代表药维拉帕米和地尔硫卓。 （四）Ⅳ类 钙通道阻断药 抑制ICa-L，降低窦房结的自律性，减慢房室结传导速度。代表药维拉帕米和地尔硫卓。

二. 常用抗心律失常药

（一） Ⅰ类 钠通道阻滞药 奎尼丁（quinidine） （一） Ⅰ类   钠通道阻滞药 1.Ⅰa类 奎尼丁（quinidine） 奎尼丁是从金鸡纳（cinchona ledgeriana） 树皮中分离出的一种生物碱，为奎宁的右旋体。低浓度即可阻滞INa, Ikr。高浓度尚具有阻滞Iks, Ik1, Ito及ICa-L作用。该药对Ikur的抑制作用有利于防止房颤。此外，该药还具有明显的抗胆碱作用和阻断外周血管α受体作用。

本药口服后几乎全部被胃肠道吸收，经1～2小时血药浓度达高峰，生物利用度为70％～80％。该药与血浆蛋白和组织亲和力高，血浆蛋白结合率约80%,组织中药物浓度较血药浓度高10～20倍，心肌浓度尤高。消除半衰期为5～7小时，有效血药浓度为2～5μg/ml,超过6μg/ml即引起毒性反应。

奎尼丁是广谱抗心律失常药，可用于多种快速型心律失常的治疗。适用于房颤、房扑、室上性和室性心动过速的转复和预防，以及频发室上性和室性早搏的治疗，是重要的心律失常转复药物。对房颤、房扑目前虽多采用电转律法，但奎尼丁仍有利用价值，用于转律后防治复发。

用药初期，常见胃肠道反应，恶心、呕吐、腹泻等。长时间用药，可出现“金鸡纳反应(chichonic reaction)”,表现头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、视力模糊等症状。奎尼丁心脏毒性较为严重，中毒浓度可致房室及室内传导阻滞，普肯耶纤维出现异常自律性造成室性心动过速或室颤。用奎尼丁治疗房颤或房扑时，宜先用强心苷类抑制房室传导以免冲动下行加快心室率。奎尼丁晕厥(quinidine syncopy)或猝死是偶见的严重不良反应，发作时患者意识突然丧失，伴有惊厥，出现阵发性心动过速、室颤而死。

普鲁卡因胺(procainamide) 普鲁卡因胺是局部麻醉药普鲁卡因的酰胺型化合物，自20世纪50年代起就被用于心律失常的治疗。该药对房性心律失常的作用比奎尼丁弱，对室性心律失常的作用优于奎尼丁。该药抑制普肯耶纤维的自律性，减慢传导速度，使单向传导阻滞变为双向传导阻滞而取消折返激动，该药以抑制房室结以下传导为主。

普鲁卡因胺主要用于室性心动过速治疗，静脉注射或滴注用于抢救危急病例，对室上性心律失常也有效，但不作首选治疗。

2.Ⅰb类药 利多卡因(lidocaine) 利多卡因为目前治疗室性心律失常的首选药物，此外，利多卡因还具有局部麻醉作用。利多卡因抑制普肯耶纤维和心室肌细胞的INa，减小动作电位4相除极斜率，提高兴奋阈值，降低心肌自律性。利多卡因缩短普肯耶纤维及心室肌的APD、ERP，且缩短APD更为显著，故相对延长ERP。

利多卡因口服虽吸收良好，但肝首过消除明显，仅1/3进入血液，难以达到临床有效血药浓度，故需经静脉注射给药。注射给药作用迅速，仅维持20分钟左右，有效血药浓度1～5μg/mL.。消除半衰期为2小时。

利多卡因主要用于室性心律失常，如急性心肌梗死或强心苷中毒所致室性心动过速或室颤，亦可用于心肌梗死急性期，以预防心室纤颤的发生。此药对室上性心律失常效果较差。

苯妥英钠（phenytoin sodium） 苯妥英钠为乙内酰脲类抗癫痫药，现已成为治疗强心苷中毒所致快速心律失常的首选药物。心肌电生理学作用类似利多卡因，仅对希普系统发生影响。降低正常及部分除极的普肯耶纤维4相自发除极速度，降低其自律性，缩短APD和ERP，相对延长ERP。苯妥英钠对窦房结传导性无明显影响，但增加房室结0相除极化速率，加快其传导，可对抗强心苷中毒所致房室传导阻滞。苯妥英钠还可加快强心苷中毒引起的普肯耶纤维0期除极减慢，改善其传导。

主要用于治疗室性心律失常，特别对强心苷中毒引起的室性心律失常效果好。对房扑、房颤和室上性心律失常也有效果，但治疗房扑、房颤时须注意该药可改善房室结传导而加快心室率。苯妥英钠亦可用于心肌梗死、心脏手术、心导管术等所引发的室性心律失常。

美西律(mexiletine) 美西律化学结构和细胞电生理效应与利多卡因相仿，常用于维持利多卡因的疗效。美西律降低普肯耶纤维自律性，提高阈电位。抑制0相的作用大于利多卡因，减慢传导，缩短普肯耶纤维和心室肌APD和ERP，相对延长ERP。临床应用与利多卡因相同，用于室性心律失常有效。

3.Ⅰc类药 普罗帕酮(propafenone) 普罗帕酮抑制0期INa强于奎尼丁，减慢心房、心室和普肯耶纤维传导。降低普肯耶纤维自律性，延长APD和ERP，但对复极过程影响弱于奎尼丁。该药还有轻度的肾上腺素受体阻断作用和钙通道阻滞作用。口服吸收良好，2～3小时作用达高峰，持续8小时以上。

普罗帕酮适用于室上性和室性早搏，室上性和室性心动过速，伴发心动过速和心房颤动的预激综合征。常见消化道反应如恶心、呕吐、味觉改变等。心血管系统常见房室传导阻滞，加重充血性心衰，还可引起体位性低血压等。

氟卡尼(flecainide) 氟卡尼与恩卡尼结构类似，对钠通道及动作电位0相上升速率抑制作用强于Ia、Ib类药物，减慢心脏传导，降低自律性。由于该药致心律失常发生率较高，临床主要用于顽固性心律失常或其他抗心律失常药无效时使用。该药致心律失常发生率较高，包括室速或室颤、房室传导阻滞、诱发折返性心律失常和LQT综合征，主要和抑制INa及Ikr 过强有关。

恩卡尼(encainide) 恩卡尼主要抑制INa,抑制普肯耶纤维4相除极速率而降低其自律性，降低心房、心室及普肯耶纤维0相最大上升速度而减慢传导，对普肯耶纤维作用较强。该药口服吸收迅速，口服后1～2小时血药浓度达峰值，消除半衰期为3～4小时。恩卡尼为广谱抗快速型心律失常药，治疗室上性和室性心律失常。该药还具有致心律失常作用，如室速、室颤或房室传导阻滞，和该药过强抑制 INa有关。不良反应主要为中枢神经症状，如头晕、头痛、震颤等。肾功能不全应减量。

（二） Ⅱ类β受体阻断药 普萘洛尔(propranolol) 普萘洛尔的抗心律失常作用主要通过竞争性阻断β受体，抑制β受体激活所介导的If, INa, ICa-L,增强，表现为抑制If, INa, ICa-L降低窦房结、心房传导纤维及普肯耶纤维的自律性。

普萘洛尔主要用于室上性心律失常，对于交感神经兴奋性过高、甲状腺功能亢进及耆铬细胞瘤等引起的窦性心动过速效果良好。与强心苷或钙通道阻滞药地尔硫卓合用，控制房扑、房颤及阵发性室上性心动过速时的室性频率过快效果较好。

（三）Ⅲ类 延长动作电位时程药 （钾通道阻滞药） （三）Ⅲ类 延长动作电位时程药 （钾通道阻滞药） 胺碘酮（amiodarone） 胺碘酮对心肌细胞多种钾通道有抑制作用，如：Ikr、Iks、Ito、Iki、Ik(Ach)等,明显延长APD和ERP。对INa及ICa-L亦有抑制作用，降低窦房结和普肯耶纤维的自律性，传导性。此外，胺碘酮尚有非竞争性拮抗α、β肾上腺素能受体作用和舒张血管平滑肌作用，扩张冠状动脉，增加冠脉流量，减少心肌耗氧量。

治疗心房扑动、心房纤颤和室上性心动过速效果好，对预激综合征引起者效果更佳，适用于对传统药物治疗无效的室上性心律失常，对室性心动过速、室性早搏亦有效。

本品长期应用可见角膜褐色微粒沉着，不影响视力，停药后微粒可逐渐消失，少数患者发生甲状腺功能亢进或减退，个别患者出现间质性肺炎或肺纤维化。长期应用必须测肺功能、进行肺部x光检查和定期监测血清T3、T4。

（四）Ⅳ类 维拉怕米（verapamil） 维拉怕米阻滞ICa-L，对钙通道作用呈现频率依赖性，并推迟失活钙通道的复活，对IKr亦有抑制作用。窦房结、房室结对此药敏感，该药可降低窦房结舒张期自动除极斜率，降低其自律性。此外，该药也减少或取消后除极所引发的触发活动。维拉怕米减慢窦房结、房室结传导性，此作用除可终止房室结的折返激动外，尚能防止心房扑动、心房纤颤引起的心室率加快。

治疗室上性和房室结折返激动引起的心律失常效果好，对急性心肌梗死、心肌缺血及强心苷中毒引起的室性早搏有效，阵发性室上性心动过速首选此药。Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞、心功能不全、心源性休克病人禁用此药。老年人、肾功能底下者慎用。

（五）其他类 腺苷（adenosine） 腺苷为内源性嘌呤核苷酸，通过作用于腺苷受体，激活IK（Ach）.腺苷降低房结自律性，抑制房室传导，延长房室结不应期，以上作用与其促K＋外流及抑制cAMP激活的Ca2+内流有关。临床主要用于迅速终止折返室上性心律失常。静脉注射速度过快可致短暂心脏停搏，治疗剂量，多数病人会出现胸闷、呼吸困难。合用腺苷摄取制剂潘生丁的患者，腺苷治疗增强。

第4节 心律失常的药物治疗 及抗心律失常药发展方向 第4节 心律失常的药物治疗 及抗心律失常药发展方向

一. 心律失常的药物治疗 抗心律失常药物治疗的一般用药原则是： 1. 先单独用药，然后联合用药 2. 以最小剂量取得满意的临床效果 3. 先考虑降低危险性，再考虑缓解症状 4. 充分注意药物的副作用及致心律失常作用 各类常见心律失常药物治疗如下：

1. 窦性心动过速 应针对病因治疗，需要治疗时可采用β受体阻断药或维拉怕米。

2. 房性早搏 一般不需要药物治疗，如频繁发生，并引起阵发性房性心动过速，可用β受体阻断药、维拉怕米、地尔硫卓、或使用Ⅰ类抗心律失常药。

3. 心房扑动 短期发生的心房扑动可用Ia , Ic和Ⅲ类抗心律失常药，但非药物治疗中的射频消融术疗效和复发率明显优于药物治疗，已成为房扑的主要治疗方式。

4. 心房颤动 房颤的危险在于血栓栓塞和脑卒中，因此房颤治疗的目标是：①控制心室率；②转复和维持窦性心律；③预防栓塞。控制心室率的药物有钙通道阻滞药，强心苷类和β受体阻断药。窦性心律的转复首选电复律，药物转复主要有奎尼丁，普鲁卡因胺，普罗怕酮，胺碘酮和索他洛尔。转复后窦性心律的维持常用Ia类，Ic类和小剂量胺碘酮等。

5. 阵发性室上性心动过速 常用具有延长房室结不应期的药物。急性发作时宜首选维拉怕米，亦可选用强心苷类、β受体阻断药、腺苷等。慢性或预防发作可选用强心苷类、奎尼丁、普鲁卡因胺等。

6. 室性早搏 首选普鲁卡因胺、丙吡胺、美西律或其他Ⅰ类抗心律失常药以及胺碘酮。心肌梗死急性期通常用静脉滴注利多卡因。强心苷中毒者用苯妥英钠。

7. 阵发性室性心动过速 转律用利多卡因、丙吡胺、普鲁卡因酰胺、美西律、胺碘酮、奎尼丁，维持用药与治疗室性早搏相同。

8. 心室纤颤 转律可选用利多卡因、普鲁卡因酰胺和胺碘酮。

二. 抗心律失常药发展方向

（一）最佳靶点假说 在心律失常发生发展中起主导作用的离子通道为抗心律失常药物作用的最佳靶点。 INa、ICa-L、Ikr、Iks、Ik1、Ikur为抗心律失常药物作用的最佳靶点。一个理想的抗心律失常药物应对最佳靶点有作用，至少应为二种以上。目前临床上使用的四大类抗心律失常药物主要抑制上述靶点。

（二）研制使APD趋于正常的药物 过强抑制Ikr则使APD过于延长，易产生长Q-T间期综合征，诱发尖端扭转型心律失常。奎尼丁、氟卡尼、Dofetilide、E－4031均有上述严重不良反应，而利多卡因、维拉怕米则因使异常的APD趋于正常而发挥良好抗心律失常作用，无长Q-T间期综合征的不良反应。

（三）寻找作用于多靶点的药物 临床上使用的抗心律失常药物的主要作用机制是通过抑制INa、ICa-L、Ikr通道，而正是对INa、ICa-L、Ikr 通道的抑制作用过强导致了这些药物的致心律失常作用，过强抑制INa、ICa-L易致传导阻滞，诱发折返性心律失常。寻找多通道作用的药物将是抗心律失常药物的发展方向。