重组人血管内皮抑制素 （恩度）与放疗 先声药业市场部 尊敬的XX主任及各位老师，大家好！我是先声药业恩度的学术代表XXX，今天我为大家介绍的是重组人血管内皮抑素(恩度)与放疗。 下面我将用大概15-20分钟左右的时间做一个简要的汇报。 先声药业市场部

目录 肿瘤抗血管生成治疗与肿瘤细胞乏氧 肿瘤抗血管生成治疗联合放疗 恩度联合放疗的研究进展 汇报内容包括以下3点： 肿瘤抗血管生成治疗 首先了解一下肿瘤抗血管生成治疗方面的相关知识

Folkman:肿瘤血管生成理论 Judah Folkman 教授（1933-2008） Folkman认为 肿瘤血管生成理论之父 原波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任 原美国国家艺术和科学院以及国家科学院(NAS) 院士 Folkman认为 -肿瘤的生长依赖于新生血管生成 肿瘤血管生成理论的提出者是美国哈佛大学医学院的Folkman 教授，他认为“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”，血管生成是肿瘤形成、生长、转移的基础。

血管生成在肿瘤发生发展过程不同阶段所产生的作用 血管生成参与肿瘤形成、生长、转移全程 微转移处于 休眠状态 恶变前期 恶性肿瘤 肿瘤生长 血管侵袭 明显的转移 (肿瘤无血管 通过体液弥散获得营养) (血管新生开始) (肿瘤形成血管) (肿瘤细胞进入血管内) (远道种植) (再次形成新生血管) 这幅图概括了血管生成参与肿瘤形成、生长、转移的全程 1、最初，1-2cm以下肿瘤周围没有血管，只能从体液中获得营养 2、当肿瘤继续生长时，肿瘤开始分泌促血管生长因子，血管新生开始 3、新生的血管将肿瘤包围，为肿瘤的生长提供营养 4、肿瘤细胞可脱落，进入血管内 5、（肿瘤细胞）随循环系统转移至远处，并处于休眠状态 6、转移至远处的肿瘤可再次发生血管新生并重复以上过程 可见，新生血管的生成在肿瘤发生、发展、转移过程的不同阶段都具有重要作用 血管生成在肿瘤发生发展过程不同阶段所产生的作用 Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001，19:1207–25 3

肿瘤的血管特点 正常 肿瘤 由正常血管成份构成 血管排列整齐、结构规则、管腔均一 血液流向正常 由异常的血管成份构成 血管扭曲扩张、管腔不规则 血流紊乱 肿瘤血管与正常血管比较有明显区别，如图所示， 正常血管 由正常血管成份构成 血管排列整齐、结构规则、管腔均一 血液流向正常 肿瘤血管 由异常的血管成份构成 血管扭曲扩张、管腔不规则 血流紊乱

肿瘤血供特点可导致肿瘤乏氧 肿瘤新生血管特点 单纯放化疗效果不佳 血流紊乱、缺氧、酸性物质堆积 肿瘤血管通透性增加，淋巴回流较差，肿瘤组织水肿 肿瘤组织内的血液供应相对不足 单纯放化疗效果不佳 肿瘤细胞对放化疗敏感性降低 化疗药物或射线不易进入肿瘤内部 肿瘤血管血流紊乱、缺氧及酸性物质堆积。 肿瘤血管管壁细胞间隙增宽，血管通透性增加，淋巴回流较差，进而导致肿瘤组织水肿。 恶性肿瘤生长迅速，对氧及其他能量物质需求增加，而肿瘤组织内的血液供应则相对不足。 以上特点均能导致肿瘤微环境乏氧，乏氧的后果可使化疗药物不易进入肿瘤内部、肿瘤细胞对放化疗敏感性降低。

乏氧是单纯放疗失败的主要原因 放疗能损伤血管内皮细胞，抑制血管形成，血管减少导致血流灌注不足，肿瘤呈乏氧状态； 放疗能损伤血管外基质，使血管通透性增加，肿瘤组织水肿，肿瘤呈乏氧状态。 临床上，单纯放疗治疗肿瘤的效果并不理想。其中乏氧为单纯放疗失败的主要原因之一。 首先，放疗能损伤血管内皮细胞，抑制血管形成，血管减少导致血流灌注不足，肿瘤呈乏氧状态； 其次，放疗能损伤血管外基质，使血管通透性增加，肿瘤组织水肿，肿瘤呈乏氧状态。

肿瘤抗血管生成治疗 肿瘤抗血管生成治疗 是指针对肿瘤新生血管的靶向治疗。这种治疗模式通过抑制血管生成因子、抑制乏氧诱导因子（HIF-1 α)的表达而改善乏氧，进而阻止组织肿瘤的增殖、侵袭和转移，在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。 肿瘤抗血管生成治疗是指针对肿瘤新生血管的靶向治疗。这种治疗模式通过抑制血管生成因子、抑制乏氧诱导因子（HIF-1 α)的表达而改善乏氧，进而阻止组织肿瘤的增殖、侵袭和转移，在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。

抗血管生成治疗能够改善肿瘤乏氧 肿瘤血管结构趋于正常化 正常血管 肿瘤血管 正常化血管 治疗后期 正常血管 肿瘤血管 正常化血管 治疗后期 2005年，发表在Science 杂志上的一项研究表明：抗血管生成治疗可以令肿瘤出现所谓的血管正常化现象，从而使药物和氧气更有效地运输到靶细胞，可以增强化疗和放疗对肿瘤细胞的细胞毒作用 (A)图片显示的是肿瘤的血管网络结构。 很明显的看出，肿瘤血管与正常血管在结构上有明显的不同。抗血管生成治疗能改变肿瘤血管的结构。然而持续的或者过量的抗血管生成治疗有可能逐渐去除这些血管，最终导致血管网络对进一步的治疗耐药同时也影响药物和氧气的输送。 （B）图片显示的是双光子激光扫描图片 最左边显示在肌肉骨骼中正常的血管。其后的图片是人结直肠癌小鼠异种移植模型中肿瘤的血管。图片分别是用抗血管生成治疗前，治疗三天和治疗五天之后的情况。 （C）图片显示了在血管正常化过程中血管周细胞（红色）和基底膜覆盖（蓝色）的变化。 以上两组图片都反映出抗血管生成治疗后肿瘤血管的结构趋向于正常血管。 （D）图显示，血管系统的这些表观变化可能反映了组织内部的促血管生成因子和抗血管生成因子平衡的改变。 Jain RK,Science,2005;307:58-62

抗血管生成治疗能够改善肿瘤乏氧 降低肿瘤组织渗透压和组织间隙压力 对照组 抗血管生成治疗组 渗透压↑ 渗透压↓ 组织间隙压力↑ 该研究还表明：抗血管生成治疗还可以通过降低渗透压与肿瘤组织间隙压力来减轻肿瘤组织水肿，使肿瘤血管功能趋于正常化。 如图对照组（用非特异性IgG抗体处理）的血管扭曲，高渗，而且不成熟；它们的高通透性和有功能淋巴管的缺乏导致渗透压和组织间隙压力（IFP）的升高。 抗血管生成治疗组，去除了不成熟的血管，并且使余下血管的直径缩小；血管的扭曲程度降低，更有组织性，而且血管周细胞和基底膜的覆盖率也升高。肿瘤抗血管生成治疗还降低了血管的通透性，这诱使流体静压梯度的产生，从而改善了肿瘤的乏氧，并促进药物在肿瘤内的输送。 渗透压↓ 组织间隙压力↓ Jain RK,Science,2005;307:58-62

抗血管生成治疗能够改善肿瘤乏氧 降低肿瘤微血管压力和组织间隙压力 压力 对照组 抗血管生成治疗组 微血管压力 组织间隙压力 对照组 抗血管生成治疗组 压力 2004年发表在肿瘤研究杂志上的一项研究也表明，与对照组相比较，抗血管生成治疗能够明显降低组织间隙压力。 Tong RT. Cancer Res, 2004, 64: 3731-3736

抗血管生成治疗血管正常化的作用 正常血管 肿瘤血管 抗血管生成治疗 抗血管生成治疗 治疗后期 正常化血管 综上，抗血管生成治疗可以使肿瘤血管结构、功能正常化，进而改善肿瘤微环境的乏氧状态。 抗血管生成治疗 正常化血管 治疗后期

目录 肿瘤抗血管生成治疗与肿瘤细胞乏氧 肿瘤抗血管生成治疗联合放疗 恩度联合放疗的研究进展 第二部分介绍肿瘤抗血管生成治疗联合放疗的一些内容

抗血管生成治疗+放疗能明显减小肿瘤体积 A431人表皮癌细胞生长曲线 对照组 放疗组 抗血管生成治疗 抗血管生成治疗+放疗 肿瘤体积（mm3） 放疗时间（天） 对照组 放疗组 抗血管生成治疗 抗血管生成治疗+放疗 2007年发表在国际放射肿瘤学杂志上发表了一项关于抗血管生成治疗与人表皮癌的研究 通过观察A431表皮癌细胞生长曲线： 发现与单纯放疗组及单纯抗血管生成治疗组相比，联合治疗组能明显减小肿瘤体积，增加了放疗疗效。 Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 67(3): 870–878.

抗血管生成治疗+放疗能增加肿瘤细胞凋亡数量 对照组 放疗组 抗血管生成治疗 抗血管生成治疗+放疗 细胞凋亡数目 该项研究还对肿瘤细胞凋亡数目进行了统计， 结果表明，与单纯放疗组及单纯抗血管生成治疗组相比，联合治疗组的细胞凋亡数目最多。可见抗血管生成治疗联合放疗能增加肿瘤细胞凋亡数量，从而增加疗效。 放疗时间（天） Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 67(3): 870–878.

抗血管生成治疗+放疗能抑制血管内皮细胞增生 内皮细胞增殖 对照组 放疗组 抗血管生成治疗 抗血管生成治疗+放疗 细胞增殖数目 在改研究中对内皮细胞的增殖情况也做了统计。发现与单纯放疗组及单纯抗血管生成治疗组相比，联合治疗组血管内皮细胞的增殖数目最低，可见联合治疗能通过抑制血管内皮细胞增生抑制肿瘤血管新生。 放疗时间（天） Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 67(3): 870–878.

抗血管生成治疗+放疗能够提高放疗疗效 放射增敏 增加血管内皮细胞和肿瘤细胞对放射的敏感性 协同作用 诱导肿瘤细胞凋亡 抑制肿瘤细胞增殖 以上实验结果表明：抗血管生成治疗联合放疗能够增加血管内皮细胞和肿瘤细胞对放射的敏感性，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖。

目录 肿瘤抗血管生成治疗与肿瘤细胞乏氧 肿瘤抗血管生成治疗联合放疗 恩度联合放疗的研究进展 第三部分内容是恩度联合放疗的研究进展

恩度药物设计 Endostatin（血管内皮抑素） Endostar（恩度） 9 个外加氨基酸 耐酸 (pH 2.5)、耐热 (100 oC) 溶解度高: > 15 mg/ml 非常稳定: 18 月 x 4 oC （注射液） 恩度为抗血管生成药物，是采用大肠杆菌表达体系生产出的重组人血管内皮抑制素，创造性地在内皮抑素肽链N端增加了9个氨基酸， 改造过后的恩度蛋白稳定性提高，生物活性增加，耐酸 、耐热 、溶解度高，非常稳定。

恩度简明处方资料 作用机理 通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。 适应症 恩度联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者 用法用量 静脉给药，临用时将本品加入250～500 ml生理盐水中，匀速静脉滴注3～4小时。每次7.5mg/m2，连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。 通常可进行2～4个周期的治疗。临床推荐医师在患者能耐受的情况下可适当延长本品的使用时间。 恩度的作用机理为 通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。 适应症：恩度联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。 用法用量：静脉给药，临用时将本品加入250～500 ml生理盐水中，匀速静脉滴注3～4小时。每次7.5mg/m2，连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。通常可进行2～4个周期的治疗。临床推荐医师在患者能耐受的情况下可适当延长本品的使用时间。 19

恩度简明处方资料 不良反应 注意事项 药物相互作用 主要有心脏不良反应：轻度疲乏、胸闷、心慌、窦性心动过速、轻度ST-T改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶发室性早搏等。因心脏反应停止治疗的患者仅占2.1‰。建议临床应用过程中定期检测心电图，对有心脏不良反应的患者使用心电监护，对有严重心脏病史、疾病未控制者应在医嘱指导下使用。 注意事项 过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用；有严重心脏病或病史者慎用。 药物相互作用 未系统研究过本品与其它药物的相互作用。在临床使用时，应注意勿与可能影响本品酸碱度的其它药物或溶液混合使用。 不良反应 主要有心脏不良反应：轻度疲乏、胸闷、心慌、窦性心动过速、轻度ST-T改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶发室性早搏等。因心脏反应停止治疗的患者仅占2.1‰。建议临床应用过程中定期检测心电图，对有心脏不良反应的患者使用心电监护，对有严重心脏病史、疾病未控制者应在医嘱指导下使用。 注意事项 过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用；有严重心脏病或病史者慎用。 药物相互作用 未系统研究过本品与其它药物的相互作用。在临床使用时，应注意勿与可能影响本品酸碱度的其它药物或溶液混合使用。

恩度在放疗的基础研究 作者 文章 杂志 结果 王俊杰等 The radiosensitization effects of endostar on human lung squamous cancer cells H-520 Cancer Cell International，2010 恩度对人肺鳞癌细胞有放射增敏作用，其可能机制为抑制Akt途径 卢铀等 Endostar, a recombined humanized endostatin,enhances the radioresponse for humannasopharyngeal carcinoma and uman lungadenocarcinoma xenografts in mice Cancer Sci ，2009 恩度能显著增加放疗的抗肿瘤血管和抗肿瘤细胞的作用，能促进细胞凋亡和内皮细胞凋亡，改善肿瘤乏氧。 蒋晓东，于金明等 Inhibitory effect of radiotherapy combined with weekly recombinant human endostatin on the human pulmonary adenocarcinoma A549 xenografts in nude mice Lung Cancer ，2010 放疗联合周剂量恩度能显著抑制肿瘤的生长，较早诱导肿瘤退缩，与减少放射治疗后肿瘤血管再生及增加肿瘤细胞和内皮细胞的凋亡相关

各实验组人肺腺癌A549移植瘤生长曲线 内皮抑素组、单纯放疗组及联合治疗组瘤体积抑制率依次为68.35%、90.78%、106.56%。联合治疗能显著抑制肿瘤的生长，与单独治疗相比能较早诱导肿瘤退缩。 在2010年的lung cancer杂志上发表的一篇关于恩度联合放疗的基础文章。 发现单纯放疗组，从治疗开始到观察结束（第15日），肿瘤几乎没有增长，趋于平稳。内皮抑素治疗组在治疗的第一周，肿瘤亦无明显增长，一周后开始出现缓慢增长，但增长幅度仍然低于对照组。联合治疗组，第一周肿瘤几乎没有增长，一周后该组肿瘤出现一定程度缩小。从第8日开始，联合治疗组瘤体积与对照组相比有显著差异（P＜0.05），其它治疗组与对照组比较差异无显著性（P＞0.05）。内皮抑素组、单纯放疗组及联合治疗组瘤体积抑制率依次为68.35%、90.78%、106.56%。联合治疗能显著抑制肿瘤的生长，与单独治疗相比能较早诱导肿瘤退缩。 Lung Cancer. 2011 May;72(2):165-71. Epub 2010 Oct 20.

A549细胞株乏氧培养下各组细胞凋亡情况（FCM) 1，对照组凋亡率=16.3% 2，恩度组凋亡率=30.8% 3，放疗组凋亡率 = 21.4% 4，联合组凋亡率=46.5% 在细胞乏氧条件下培养，检测各组细胞凋亡情况表明，恩度联合放疗组能相对于其他几组能明显的增加肿瘤细胞的凋亡。 Lung Cancer. 2011 May;72(2):165-71. Epub 2010 Oct 20.

恩度联合放疗抑制肿瘤表达血管内皮生长因子 血管内皮生长因子阳性表达率（%） 110 对照组 放疗组 放疗+恩度组 100 90 80 70 60 50 40 30 20 2010年王慧敏等对恩度联合放疗对Lewis肺癌小鼠肿瘤组织内血管内皮生长因子的表达情况进行了统计。 研究结果表明，与对照组及单纯放疗组比较，恩度联合放疗组肿瘤组织中血管内皮生长因子的表达水平最低。可见恩度联合放疗可通过明显抑制肿瘤表达血管内皮生长因子，进而抑制肿瘤血管新生。 10 对照组 放疗组 放疗+恩度组 王慧敏，等.微循环学杂志,2010,20(4):19-21.

恩度联合放疗明显降低肿瘤细胞存活分数 肿瘤细胞存活分数 放疗时间（天） 2 4 8 6 放疗组 放疗+恩度（25ug/ml） 1 0.1 0.01 0.0 放疗时间（天） 2 4 8 6 放疗组 放疗+恩度（25ug/ml） 放疗+恩度（125ug/ml） 肿瘤细胞存活分数 2008年发表在肿瘤生物放疗杂志上的一项研究对恩度治疗后，肝癌细胞的存活情况进行了报道。 与单纯放疗组比较，放疗联合恩度治疗组的肝癌细胞存活率最低。而且，随着恩度剂量的增加，效果更佳明显。 可见，恩度联合放疗能大量杀死肿瘤细胞，具有放射增敏作用。 Wu G, et al . Cancer Biother Radiopharm. 2008,23(6):735-40.

恩度联合放疗可明显抑制肿瘤生长 肿瘤体积（mm3） 放疗时间（天） 2 4 8 6 10 对照组 放疗组 恩度+放疗组 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 放疗时间（天） 2 4 8 6 10 对照组 放疗组 恩度+放疗组 肿瘤体积（mm3） 2010年，在微循环学杂志上，王慧敏等对恩度联合放疗对Lewis肺癌小鼠的治疗情况作了报道。 研究表明：随着治疗时间的延长，与对照组及单纯放疗组相比，恩度联合放疗组小鼠的肿瘤体积最小。可见恩度联合放疗可明显抑制肿瘤生长。 王慧敏，等.微循环学杂志,2010,20(4):19-21.

恩度联合放疗提高非小细胞肺癌年生存率 生存率 治疗时间 58.6% 48.7% 1.单纯放疗 2.恩度+放疗 2 1 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 7.50 10.00 12.50 15.00 17.50 20.00（月） 生存率 2009年，发表在肿瘤基础与临床上的一项研究表明。恩度联合放疗可以提高非小细胞肺癌患者的生存率。 恩度+放疗组1年生存率为58.6％，明显高于单纯放疗组1年生存率为48.7％； 温林春,等. 肿瘤基础与临床 ，2009，22 （3 ）

总结 抗血管治疗联合放化疗与传统放化疗相比具有明显优势，通过改善肿瘤乏氧、促进肿瘤血管正常化，并提高肿瘤对放化疗的敏感性，具有明显的协同作用。 基础研究表明，恩度联合放疗能通过减少肿瘤MVD，改善肿瘤组织的乏氧等作用，提高放疗的敏感性，是值得进一步在临床上推广研究的新的治疗方法 最后，做一下简短的总结， 抗血管治疗联合放化疗与传统放化疗相比具有明显优势，通过改善肿瘤乏氧、促进肿瘤血管正常化，并提高肿瘤对放化疗的敏感性，具有明显的协同作用。 基础研究表明，恩度联合放疗能通过减少肿瘤MVD，改善肿瘤组织的乏氧等作用，提高放疗的敏感性，是值得进一步在临床上推广研究的新的治疗方法

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