第十二章 制 剂 分 析

第一节 药物制剂分析的特点一、药物制成制剂的目的 第一节 药物制剂分析的特点一、药物制成制剂的目的 为了防治和诊断疾病的需要； 为了保证药物用法和用量的准确； 为了增强药物的稳定性； 为了药物使用、贮存和运输的方便； 为了延长药物的生物利用度； 6.为了降低药物的毒性和副作用。

中国药典（2000年版）二部（18种） 片剂 胶囊剂 滴眼剂 露剂 膜剂 注射剂 软膏剂 茶剂 酊剂 眼膏剂 气雾剂 乳剂 栓剂 滴丸剂 糖浆剂 混悬剂 口服溶液剂（口服剂） 颗粒剂

二、制剂分析 （一） 定义 利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析，以确定其是否符合质量标准。

符合质量标准的原料药 不同制剂 赋形剂、稀释剂 附加剂 （稳定剂、防腐剂、着色剂）

制剂分析的特点 （与原料药的区别） （二） 1. 检验项目和要求不同

例 VitC 原料 制剂（片） [性状] 熔点，比旋度 外观颜色 [鉴别] 化学法，IR 化学法 [检查]溶液的澄清度与颜色 溶液的颜色 炽灼残渣 重量差异 铁，铜，重金属 崩解时限 [含量测定] 碘量法 碘量法

杂质检查的项目不同 一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。 如：盐酸普鲁卡因注射液“对氨基苯甲酸” 阿司匹林片“水杨酸”

杂质限量的要求不同 阿司匹林 “水杨酸”≤0.1% 阿司匹林片 “水杨酸”≤0.3%

含量表示方法及合格范围不同 片剂 原料% 标示量的% 阿司匹林≥99.0 95.0～105.0 VitB1 ≥99.0(干燥品) 90.0～110.0 VitC ≥99.0 93.0～107.0 肌苷 98.0～102.0(干) 93.0～107.0 红霉素 ≥920单位/g 90.0～110.0

2. 干扰组分多 (要求方法具有一定的专属性) 附加成份 赋形剂、稳定剂、稀释剂、抗氧 剂、防腐剂、着色剂、调味剂 复方制剂 复方磺胺甲恶唑 碘胺甲恶唑 甲氧苄氨嘧啶

盐酸氯丙嗪（含量测定） 原料：非水滴定法 片剂：UV法(λ测 254nm) 注射剂：UV法(λ测 306nm)

3. 主要成分含量低 (要求方法具有一定的灵敏度) 硫酸阿托品（含量测定） 原料：非水滴定法 片剂 注射剂 酸性染料比色法

制剂含量测定：强调选择性、要求灵 敏度高 原料含量测定：强调准确度、精密度

4. 含量测定结果的计算方法不同 原料药： 百分含量＝ m测得量 m取样量 ×100％

片剂： 标示量的百分含量 每片含量 ×100％ ＝ 标示量 m测得量 m取样量 ×100％ ＝ ×平均片重 标示量

第二节 片剂和注射剂的 常规检查法 一、一般检查 （一） 片剂 片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而成的片状或异形片状的制剂

1.性状 要求外观完整光洁、色泽均匀，并具有适度的硬度。 色泽 光洁度 片形完整性 硬度 素片 包衣片 光亮度 色泽均匀度 包衣完整性

例 素片 取一定量片剂，铺在白色板（或纸）上，在规定光源、光线与片剂的距离下用眼睛观察，检查色泽，黑点，色斑，麻点（坑），缺角，裂缝，花斑，油污等，进行程度和数量的登记。

2. 重量差异 药典附录 定义 每片重量与平均重量之差异 ≤0.3g/片 ±7.5% ＞0.3g/片 ±5.0% （1）规定 糖衣片、薄膜衣片应包衣前检查

（2）方法 （3）规定 超出限度片≤2片 超出限度1倍片≤1片

药典附录 3.崩解时限 用崩解仪测定 定义 固体制剂在规定的介质中崩 解溶散至≤2mm的碎粒（或 溶化、软化）所需时间的限 度

（1）规定 素片 ≤15′ 薄膜衣片 ≤30′ 糖衣片 ≤60′ 肠溶衣片 =120′完整(盐酸液) ≤60′ 崩解(缓冲液) 37℃ 泡腾片 ≤5′ （15~25℃） （2）方法 不合格时另取6片复试

4.微生物限度 药典附录 微生物检定法 规定 细菌 ≤1000个/g 霉菌 ≤100个/g 大肠杆菌 不得检出

（二） 注射剂 药典附录 1. 装量检查 液体制剂 用干燥注射器抽取检查 增加装量 2. 装量差异检查 无菌粉末 检查用5 瓶，复试用10瓶 用分析天平精密称定

3. 澄清度检查 液体制剂 用伞棚式装置检查 卫生部 《澄清度检查细则和判断标准》 4. 无菌检查 微生物检定法 5. pH检查 [WS1-362(B-121)-91] 4. 无菌检查 微生物检定法 5. pH检查 用pH计检定

二、片剂含量均匀度和溶出度检查（一）含量均匀度检查 1. 定义 检查小剂量片剂、膜剂、胶 囊剂或注射用无菌粉末剂中单剂含量 偏离标示量的程度 凡检查此项的制剂不再检查重量差异

方法与计算 2. 用规定的含量测定方法分别测 定10片（个）药物，计算每片（个） 的含量Xi，然后计算 A + 1.8 S =？ 计量型方案，二次抽检法 ，以标示量为参照值 用规定的含量测定方法分别测 定10片（个）药物，计算每片（个） 的含量Xi，然后计算 A + 1.8 S =？ S = 标准差

(1)含量均匀度测定法与含量测定法相同 (2)含量均匀度测定法与含量测定法不同

3. 判断标准 符合规定 （1） A + 1.80 S≤15.0 不符合规定 （2） A + S＞15.0 （3） A + 1.80 S＞15.0, 且 A+ S≤15.0 另取20片复试, 按30片计 A + 1.45 S≤15.0 符合规定 （若改变限度，则改15.0）

重量差异试验 含量均匀度 适用范围 普通片剂(混合均匀) 小剂量片剂或教难混合均匀者 检查指标 片重差异 每片含量偏离标示量的程度 特点 简便快速 准确

（二）溶出度检查 1. 定义 （释放度、溶出速率） 在规定的溶液里，药物从片剂或 胶囊剂等口服固体制剂中溶出的速度 和程度。是一种模拟口服固体制剂在 胃肠道里的崩解和溶出情况的体外试 验法 主要用于难以溶解的药物及控释 、缓释制剂

2. 方法 取6片（个）分别置溶出度仪的6 个吊篮（或烧杯）中，37±0.5℃恒温 下，在规定的溶液里按规定的转速操 作，在规定时间内测定药物的溶出量

3. 计算 每片（个）溶出量相当于标示量的%

4. 判断标准 (1) 6片的溶出量均≥Q 符合规定 (2) Q ＞ 仅1片＞Q -10% 平均溶出量≥Q 符合规定 ( 3) 仅1片＜Q -10% 另取6片复试：12片中 仅2片＜Q -10% 平均溶出量≥Q 符合规定

三、注射剂中不溶性微粒和油溶剂的检查 （一） 注射剂中不溶性微粒的检查 静脉滴注用注射液（装量＞100ml）

（二） 注射剂中油溶剂的检查 以植物油为溶剂 酸值 ≤0.56 碘值 79~128 皂化值 185~200

第三节 药物制剂中常见附加剂的 干扰及其排除 第三节 药物制剂中常见附加剂的 干扰及其排除 一、片剂中常见赋形剂的干扰和排除 （一）糖类干扰:氧化还原滴定 排除 改用氧化电位稍低的氧化剂

例 硫酸亚铁 高锰酸钾滴定法 硫酸亚铁片 硫酸铈滴定法 氧化剂 氧化电位 KMnO4 + 1.51 V Ce(SO4)2 + 1.44 V HNO3 + 0.94 V FeCl3 + 0.77 V I2 + 0.54 V

（二） 硬脂酸镁 1. 干扰配位滴定法 OH- 排除: （1）掩蔽法 以硫酸奎宁片的含量测定为例

测定原理 掩蔽 除去Mg2＋干扰 释放

（2）改变pH或指示剂 金属离子 适宜pH 指示剂 Al 3+ 5～6 二甲酚橙 Bi 3+ 2～3 儿茶酚紫 Mg2+ 9.7～12 络黑T pH＜9 Mg2+不与EDTA反应 pH＞12 Mg2+ Mg(OH)2

2. 干扰非水溶液滴定法 排除 （1）掩蔽法（酒石酸、草酸、硼酸等） Mg

（2）提取分离法 USP 提取

（3）UV法 硬脂酸镁无UV吸收 （4）蒸馏法 BP △

（三） 滑石粉等 滑石粉、淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙等 1 过滤法 水溶性药物 2 提取分离法

二、注射剂中常见附加剂的干扰和排除 各种附加成份 pH值调节剂 酸，碱 渗透压调节剂 氯化钠 增溶剂 钙盐，苯甲酸苄酯 抗氧剂 亚硫酸钠等 止痛剂 苯甲醇（防腐剂） 抑菌剂 三氯叔丁醇，苯酚

可选方法 主药量大，附加成份不干扰 容量法或重量法测定 主药可溶于有机溶剂 有机溶剂提取后测定 主药量少 光谱法或色谱法

（一）抗氧剂 Na2SO3 NaHSO3 Na2S2O3 Na2S2O5 VitC 干扰 1 UV法 VitC 例 盐酸异丙嗪 盐酸氯丙嗪

氧化还原反应 干扰 2 碘量法 溴量法 铈量法 亚硝酸钠法

排除 1 加掩蔽剂 丙酮或甲醛

注 甲醛亦是还原剂，其作掩蔽剂时， 宜选氧化电位低的氧化剂测定药物

排除 3 加弱氧化剂法 H2O2、HNO3

排除 2 加酸分解法 使抗氧剂分解 △

排除 4 提取分离法 排除 5 改用其他方法测定 如UV法 原料 溴量法 注射液 UV法(含焦亚硫酸钠) 例 重酒石酸间羟胺

（二） 等渗溶液 Na+ 对离子交换法有干扰 Cl- 对银量法有干扰 例 复方乳酸钠注射液

（三）溶剂油 干扰 油中杂质甾醇、三萜类有 UV吸收 排除 （1）主药量大，取样量少 稀释后直接测定（以空白溶 剂油作空白对照） （2）柱色谱或TLC法分离后测定 （3）提取后HPLC法测定 （4）容量法测定

例 维生素K1注射液 含量测定 ChP（1985）柱色谱——UV法 ChP（1990）HPLC法（外标法） 平均回收率98.6% RSD = 0.24%（n = 6）

例 丙酸睾酮注射液 含量测定 USP（21）柱色谱——UV法 ChP（2000）甲醇提取——HPLC法 例 碘化油注射液 含量测定 △

例 黄体酮注射液含量测定 ChP（2000）甲醇提取——HPLC法 “移液管” 停留15〃后移液管内剩余 溶液为标示刻度外的体积 “内容量移液管” 移液管内净体积为 标示刻度内体积

（四）其他 1. 稳定剂 例 10%葡萄糖酸钙注射液 氢氧化钙、乳酸 干扰 配位滴定法 措施 *规定加入量≤5.0%含钙量 *规定本品含葡萄糖酸钙量应 为标示量的97.0～107.0%

2、 防腐剂 苯甲酸、苯甲醇、丙二醇 干扰 UV法 氧化还原滴定法 酸碱滴定法

3、 溶剂水 干扰 非水溶液滴定法 排除 药物遇热稳定时 蒸干后测定 药物遇热会分解 有机溶剂提取 后测定

第四节 复方制剂分析 复方制剂为含有两种或两种以上有效成分的制剂 第四节 复方制剂分析 复方制剂为含有两种或两种以上有效成分的制剂 主要分析途径： 不经分离，直接测定 — 要求各成分互不干扰 经适当处理或分离后测定 —各成分间干扰较大

一、不经分离直接测定法 （一）在不同条件下采用同一种测定法 例： 复方氢氧化铝片的含量测定 处方： 氧化铝 245g 三硅酸镁 105g 颠茄流浸膏 2.6ml 制成 1000片

氧化铝 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量，加盐酸2ml与水50ml，煮沸，放冷，滤过，残渣用水洗涤；合并滤液与洗液，滴加氨试液至恰析出沉淀，再滴加盐酸，使沉淀恰溶解，加醋酸－醋酸铵缓冲液（pH 6.0）10ml，精密加EDTA-2Na滴定液25ml，煮沸10min，放冷，加二甲酚橙指示液，用锌滴定液滴定。

氧化镁 精密称取上述细粉适量，加盐酸2ml与水50ml，加热煮沸，加甲基红指示液1滴，滴加氨试液至黄色，再继续煮沸5min，趁热过滤，残渣用2％氯化铵30ml洗涤；合并滤液与洗液，放冷，加氨试液10ml与三乙醇胺5ml，加络黑T指示液，用EDTA-2Na滴定液滴定。

M + Y MY Al3+ KMY 16.11 KMY = Mg2+ KMY 8.64 pH4.5 时，EDTA-2Na只滴定Al3+ pH6.2 时， Al3+ Al(OH) ↓ pH10 时, EDTA-2Na滴定的是Mg2+

（二）不同分析方法测定后通过简单计算求得各自的含量 例： 复方碘口服液的含量测定 处方： 碘 50g 碘化钾 100g 水 适量 制成 1000ml

碘 精密量取本品1.5ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml置具塞碘量瓶中，加醋酸1滴，用硫代硫酸钠滴定液滴定至溶液无色。 碘化钾 取上述滴定后的溶液，加醋酸2ml与曙红钠指示液0.5ml，用AgNO3滴定液滴定至沉淀由黄色转变为玫瑰红色， 取（V AgNO3－ V Na2S2O3）计算。

（三）采用专属性较强的方法测定各组分的含量 例： 葡萄糖氯化钠注射液 旋光分光光度法测葡萄糖的含量 银量法测NaCl的含量

（四）计算分光光度法 差示分光光度法 双波长和三波长分光光度法 解联立方程法 吸收度比值法 导数分光光度法 正交函数分光光度法

双波长分光光度法 阿司匹林、非那西丁复方制剂中阿司匹林的测定

阿司匹林、非那西丁复方制剂中非那西丁的测定

二、经分离后测定各成分的含量 常用的分离手段： 提取分离法 色谱法：柱色谱、TLC、HPLC GC

（一）提取分离后分别测定 以复方阿司匹林片为例

阿司匹林 非那西丁 咖啡因 性质 酸性 水中不溶 中性 弱碱性 溶于稀酸 方法 两步滴定法 亚硝酸钠滴定法 剩余碘量法

（二）柱分配色谱－UV法 以复方阿司匹林片为例 硅藻土 硅藻土 A OH- C H+ P

A UV或其他方法(中和法→剩余碱量法) P 蒸干→溶解→UV C UV或其他方法(蒸干→溶解→碘量法)

（三）TLC －薄层扫描 （四）HPLC 复方制剂的常用方法 （五）GC

试题 96:134.药物制剂的检查中 A、杂质检查项目应与原料药的检查 项相同 B、杂质检查项目应与辅料的检查项 相同 C、杂质检查主要是检查制剂生产、 贮存过程中引入或产生的杂质 D、不再进行杂质检查 E、除杂质检查外还应进行制剂学方 面的有关检查 试题

12．片剂中含有硬脂酸镁(润滑剂)干扰 配位滴定法和非水滴定法测定其含 量，消除的方法为 A．加入Na2CO3溶液 B．加无水草酸的醋酐溶液 C．提取分离 D．加掩蔽剂 E．采用双相滴定

71-75.下列检查各适用于哪一种制剂 A.常规片剂 B.小剂量规格的片剂 C.两者均需 D.两者均不需 71. 重量差异检查 72. 含量均匀度检查 73. 含量测定 74. 装量限度检查 75. 崩解时限检查 A B C D C

含量均匀度通常是指 、 、 或 等制剂中的单剂含量偏离标示量的程度。 凡检查含量均匀度的制剂不再检查 。 小剂量片剂 注射用无菌粉末 膜剂 胶囊剂 重(装)量差异

溶出度系指药物从 或 等口服固体制剂在规定的 溶剂中溶出的 和 。 凡检查溶出度的制剂，不再进行 的检查。 片剂 胶囊剂 速度 程度 崩解时限

当注射剂中含有NaHSO3 、Na2SO3等抗氧剂干扰测定时，可以用 B．加入甲酸作掩蔽剂 C．加入甲醛作掩蔽剂 D．加盐酸酸化，加热使分解 E．加入氢氧化纳，加热使分解

片剂中的赋形剂常对主药的含量 测定带来干扰，如糖类（淀粉、糊精 等）对 滴定法有干扰， 硬脂酸镁对 滴定法和 滴定法有干扰。 氧化还原 非水碱量法 配位

本章重点内容 1 药物制成制剂的目的是什么？ 2 如何消除片剂、注射剂中的干 扰（举例说明）？