植物藥新藥研發於藥動方面之 法規科學考量 財團法人醫藥品查驗中心 徐立峰 2011/5/5 1

本次學術研討會中查驗中心同仁 之演講內容僅代表查驗中心之觀點 凡涉及政策方向及法規解釋適用 應依衛生主管機關之指示為準 2

藥物動力學在新藥開發的角色 IND審查考量重點 NDA審查考量重點 案例研究:Veregen 3 NJE-AAA123-20090923-

藥物動力學 Pharmacokinetics http://faculty.ksu.edu.sa/73986/PHL%20351%20Pharmacokinetics/Pharmacokinetics%20ff.pdf 4

藥物動力學的角色 候選藥物的 選擇 闡釋藥毒理的試驗結果; 物種差異 尋找有效劑量 ;建立濃度- 反應相關性 體外試驗階段 動物試驗階段 臨床試驗階段 候選藥物的 選擇 闡釋藥毒理的試驗結果; 物種差異 尋找有效劑量 ;建立濃度- 反應相關性 5

藥物動力學在新藥開發的角色 IND審查考量重點 NDA審查考量重點 案例研究:Veregen 6 NJE-AAA123-20090923-

IND審查考量重點 試驗階段及目的 試驗設計 用法用量 受試者納入及排除條件 併用藥品之限制 樣本數 檢品採集 分析物與分析方法 檢品處理、運送及保存 藥動學分析參數與數據解析方法 受試者同意書 7

IND審查考量重點(1) 試驗階段及目的 試驗設計 早期藥動學試驗例如:單一劑量生體可用率試驗 晚期藥動學試驗例如:特殊族群藥動學試驗 (腎臟功能不全病患、肝功能不全病患) 試驗設計 交叉試驗設計(cross-over design)或平行試驗設計(parallel design) 盲性設計(blinding) 食物併服 8

IND審查考量重點(2) 用法用量 受試者納入及排除條件 給予劑量、頻率及給藥時間長短之合理性 非藥動學試驗依代謝與恆量試驗結果進行評估 藥動學試驗 參照國內各項相關試驗基準。如，肝功能不全病患的藥動學試驗基準 9

IND審查考量重點(3) 併用藥品之限制 樣本數 該藥物主要由CYP3A4代謝，應於計畫書中說明是否允許與CYP3A4抑制劑合併使用 受試者參與試驗前禁服任何藥品二週以上。倘若有倫理上考量，必須併用他藥時，則需評估併用藥物之可能交互作用 樣本數 查驗登記用之臨床藥動學試驗之樣本數，原則上至少需可評估 10或12 名以上 10

IND審查考量重點(4) 檢品採集 分析物與分析方法 採樣應以血液及尿液為主 採樣次數應以足可說明藥品在體內之吸收、分佈及排除相為標準採血時間: 排除半衰期3倍以上; 收尿時間: 排除半衰期7倍以上 分析物與分析方法 活性成分為主 宜於計畫書中載明欲使用之分析方法及其最低準確測量濃度 11

IND審查考量重點(5) 檢品處理、運送及保存 藥動學分析參數與數據解析方法 受試者同意書 檢品採集後之相關處理步驟，運送過程及儲存條件 說明欲分析之相關藥動參數及其數據解析方法Cmax、AUC0-t、AUC0-∞等藥動參數 受試者同意書 充分告知受試者參與臨床藥物動力學試驗之目的、詳述血液檢體採集時間點、各採血量及總採血量 12

藥物動力學在新藥開發的角色 IND審查考量重點 NDA審查考量重點 案例研究:Veregen 13 NJE-AAA123-20090923-

生體可用率試驗 因為植物藥中可能含有一種以上的活性成分，或活性成分未被確認，所以無法以一般的體內生體可用率及藥物動力學方法進行研究 鼓勵廠商監測植物藥中已知之活性成分組成、毒性成分組成、指標成分組成或主要化學成分的血中濃度，並建立藥物在體內的有效以及安全濃度範圍 生物活性分析方法測量急性藥理作用經時變化情形，或從良好控制的臨床試驗中觀察其臨床效應，來取代生體可用率及藥物動力學的研究 14

不同批次與劑量之間的銜接性試驗 臨床試驗的各個階段及預定上市的產品，應使用同一配方及劑型 (即原料藥與成品中的各種成分及組成保持不變) 當無法避免於不同期試驗間使用不具相同特性的批次時，建議應執行銜接性試驗，且應在試驗執行前明確界定可接受的範圍為何，並須說明其合理性。其相關試驗包括: 生體相等性試驗(若活性成分已知) 體外溶離試驗 體外-體內相關性試驗 體外經皮吸收/穿透性試驗 15

特殊族群試驗 活性成分已知時，建議應執行植物藥品在肝、腎功能不全病患的研究 倘若活性成分未知時，應儘可能提供其它支持性的數據。例如： 以已知主成分的藥物動力學資料來判斷因清除率降低時所產生的影響 由劑量-反應的相關資料，評估當排泄受損時可能產生的疑慮 從第二、三期臨床試驗的數據進行次族群分析(subgroup analysis) 16

植物藥品-藥物交互作用試驗(1) 臨床治療上必須合併使用的藥物 CYP450代謝酶的評估 若所申請的植物藥品其適應症為治療高血脂症，且在臨床的治療上必須與其它-statin類藥物併用，則應評估植物藥品對於-statin類藥物的藥物動力學影響為何。若該植物藥品的有效成分已知，則應進一步評估-statin類藥物對於有效成分的藥物動力學影響為何 CYP450代謝酶的評估 體外 (in vitro)試驗 臨床試驗 17

植物藥品-藥物交互作用試驗(2) 體外 (in vitro)試驗對於代謝酶的交互作用評估 植物藥品屬於混合物，不同成分之間對於代謝酶可能有程度不同的抑制或誘導效應。無法以其中單一成分(活性成分或指標成份)的試驗結果，去推估整體的效應為何 由於植物藥品在人體的全身性暴露量通常未知，無法暸解體外篩選試驗所選用的濃度是否為臨床上相關的濃度範圍。試驗結果無法正確反映或預測體內交互作用的可能性 鼓勵廠商執行體外試驗，但不應將體外試驗所得到的陰性結果(亦即不會對代謝酶產生抑制作用)視為免除體內試驗的唯一依據。 18

植物藥品-藥物交互作用試驗(3) 臨床試驗對於代謝酶的交互作用評估 至少須包含對於CYP1A2 、 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6等五種不同代謝酶的評估。 在臨床的文獻報告上已發現會抑制或誘導體內代謝酶，且已被廣泛的研究及證實 ，體內交互作用的試驗則不需執行。反之，則應執行。例如:金絲桃草(St. John’s wort) 若在文獻報告上發現”不”會抑制或誘導體內代謝酶，仍建議執行臨床交互作用試驗以進一步確認及暸解。 若為局部外用製劑，且能夠提供足夠的資料證明該品沒有明顯的全身性吸收，則可免除藥物交互作用試驗 19

附錄一:藥物交互作用試驗決策樹狀圖

藥物動力學在新藥開發的角色 IND審查考量重點 NDA審查考量重點 案例研究:Veregen 21 NJE-AAA123-20090923-

Veregen USFDA於2006年核准 適應症:治療人類乳突病毒所引起生殖器疣 外用軟膏劑型 綠茶萃取物　 22

PK 試驗設計 資料來源:USFDA審查報告http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2006/021902s000_clinpharmr.pdf 23

PK 試驗結果 分析4種主要的catechin成分(EGC, ECG, EGCG, EC) 長期安定性試驗顯示catechins不穩定 “初步” 證明局部塗抹後全身性吸收低　 Catechin type Topical (N=24) Oral (N=24) AUC0-t (ng*hr/ml) Cmax (ng/ml) Epigallocatechin (EGC) 0.17 0.23 44.6 14.3 Epicatechin gallate (ECG) NA LOQ 60.8 19.8 Epigallocatechin gallate (EGCG) 2.4 0.6 81.4 306.6 Epicatechin (EC) 資料來源:USFDA審查報告http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2006/021902s000_clinpharmr.pdf 24

Phase IV commitment study 長期安定性的試驗數據缺失 製造場所變更 (clinical formulation  commercial formulation) 資料來源:USFDA approval letter http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2006/021902s000ltr.pdf 25

植物藥新藥查驗登記審查基準 vs. Veregen 生體可用率試驗  (CT1007試驗) 不同批次與劑量之間的銜接性試驗  (Phase IV commitment study ) 特殊族群試驗  (全身性吸收低因而得以免除) 交互作用試驗 26

感謝聆聽! 敬請不吝指正! 27

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