http://cc.jlu.edu.cn/yfyx.html 预防医学系 吉林大学公共卫生学院

第二篇 预防保健策略与措施

(Clinical Efficacy and Prognosis Study) 第六章 实验流行病学研究 (Clinical Efficacy and Prognosis Study)

主要内容 第一节 概述 第二节 临床试验 第三节 现场试验和社区干预试验 第四节 优点与局限性

第一节 概 述 一 概念 二 基本特点 三 主要类型

概念 实验流行病学研究又称干预研究，是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组； 实验组人为地施加或减少某种因素； 对照组不给予所研究的因子或措施； 追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断干预措施的效果。

概念 实验流行病学研究又称干预研究，是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组； ① 实验组人为地施加或减少某种因素； 对照组不给予所研究的因子或措施； 追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断干预措施的效果。 ① ② ③ ④

实验流行病学研究原理示意图 结局+ 实验组 （干预措施） 结局－ 随机分组 随访观察 目标 样本 人群 结局+ 对照组 （对照措施） 结局－ 结局事件不发生 结局事件发生 随机分组 实验组 （干预措施） 结局－ 目标 人群 样本 结局+ 对照组 （对照措施） 结局－ 实验流行病学研究原理示意图

基 本 特 点 1．是实验法非观察法，前瞻性研究 2．必须遵循随机化原则 3．具有均衡可比的对照组 4．必须有干预措施 具备这四个基本特征的实验称为真实验，以下四个特点也是实验性研究的基本特征 1．是实验法非观察法，前瞻性研究 2．必须遵循随机化原则 3．具有均衡可比的对照组 4．必须有干预措施 治疗某病的药物 预防某病的疫苗 人群干预的方法

主要类型

第二节 临床试验 一、概念 二、基本原则 三、分期 四、研究实例 五、设计与实施 六、资料分析 七、偏倚及其控制

一、概念 临床试验是已确诊患有某病的病人作为研究对象，以临床治疗措施（药物或治疗方案）为研究内容，通过观察和比较试验组和对照组的临床疗效和安全性，从而对临床各种治疗措施的效果进行科学评价。

临床试验主要用途 新药临床试验 临床上不同药物或治疗方案的效果评价

二、基本原则 具有实验性研究的特性：四大原则 对照原则 随机化原则 盲法原则 重复原则

三、分 期 新药的临床试验可分为4期： Ⅰ期临床试验 Ⅱ期临床试验 Ⅲ期临床试验 Ⅳ期临床试验

三、分 期 新药的临床试验可分为4期： Ⅰ期临床试验 Ⅱ期临床试验 Ⅲ期临床试验 Ⅳ期临床试验 在10-30名志愿者身上进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验。 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。

三、分 期 新药的临床试验可分为4期： Ⅰ期临床试验 Ⅱ期临床试验 Ⅲ期临床试验 Ⅳ期临床试验 以100-300例病人为研究对象，对治疗作用进行初步评价。 初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。

三、分 期 新药的临床试验可分为4期： Ⅰ期临床试验 Ⅱ期临床试验 Ⅲ期临床试验 Ⅳ期临床试验 通常研究对象为1000-3000人。 目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。

三、分 期 新药的临床试验可分为4期： Ⅰ期临床试验 Ⅱ期临床试验 Ⅲ期临床试验 Ⅳ期临床试验 新药上市后的应用研究阶段。 目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中药物使用的利益与风险关系，以及改进给药剂量等。

四、研究实例 公认的第一个随机对照试验是1948年英国医学总会进行的链霉素治疗肺结核的试验，其主要目的是确定链霉素治疗肺结核的效果。

试验对象：对107例急性进展性双侧肺结核新发病例进行研究。 分组：55人被随机分入治疗组，52人分入对照组。治疗组病人 接受链霉素治疗和卧床休息，对照组只卧床休息。 随机分组方法：基于随机数字表产生随机分组序列，并通过密闭信封的应用，使得医生和病人无法预先得知随机分组方案。信封上只有医院名称和一个编号。当病人符合入选标准时，随机分组中心将通过医生随机拿给病人一个信封，打开信箱，信封中的卡片将决定病人分配的组别，这一信息同时反馈到随机分组中心登记备案。

实验开始前，链霉素组病人不知道将接受的是特殊的治疗，卧 床休息组病例也不知道他们在住院期间将会是一个特殊研究的 对照组病人。通常他们和链霉素组病例不住同一个房间。 治疗组治疗措施：链霉素组病例每天接受一日4次（每隔6小时 一次）共计2g的链霉素注射治疗。未发现由于毒副作用需要中 止的病例。 结果：6个月后，对照组的病死率为27%（13/50），而链霉素组 的病死率为7%（4/55），证明了链霉素对肺结核的治疗效果。

五、设计与实施 设计研究的问题和目的 研究对象的确定 结局的确定和测量 确定样本量 设立严格的对照 随机分组 应用盲法 质量控制

确定研究的问题和目的 研究目的主要有两种 对于干预措施本身的有效性和安全性进行评估 与其他同类措施进行比较，决定他们的相对价值。

研究对象的确定 研究对象通常是无目标结局的人群 研究对象具有待研究的疾病，并且该疾病有明确、严格的定义和可靠的诊断标准和方法。 其他决定研究人群选择的因素包括： 不良反应可能出现的大小 是否有不适应治疗的指证 对治疗的依从性 退出和失访的可能性 研究可能检出疗效的大小 其他可能影响研究质量的因素

结局的确定和测量 结局（outcome)或终点（endpoint):预期观察的结果事件 如：发病或死亡，分子标志的变化，知识和行为的改变。 影响结局变量选择的主要因素： 相关性：与研究目的的联系 可行性：结局变量的测量必须是可以做到的 客观性：指标本身的客观性和测量方法的客观性 可接受性：受试者生理和心理上均可接受

确定样本量 样本含量的估计－－决定因素 某种指标在人群中发生的频率P； 实验组和对照组要比较的数值差异的大小d； 检验的显著水平α（第一类错误）和检验效力1-β； 单侧检验还是双测检验 。

确定样本量 样本含量的估计 －－计算公式 计数资料 计量资料

设立严格的对照 设立对照 －－目的 消除非实验因素干扰而产生的混杂和偏倚，以便得出正确的结论； 通过对照组可取得研究指标的数据差异，即为研究的实验组提供一个可以比较的基础； 有助于确定治疗的副作用或疾病本身产生的并发症。

设立严格的对照 设立对照 －－方式 安慰剂对照 阳 性 对 照 交 叉 对 照 设立对照 自 身对 照 互 相 对 照 空 白 对 照 非均衡性对照 历 史 对 照

安慰剂对照 安慰剂：不含活性成分的制剂 确定受试药物的“真实”或”绝对”疗效与不良反应 适用于目前尚无有效药物治疗的疾病 适用于较轻病情 对是否采用药物治疗尚有争议 研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化 采用安慰剂不会带来不良后果的病人。 病情较重的可采用 （试验药＋常规治疗）与（安慰剂＋常规治疗）

阳性对照 又称“标准对照” 与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较； 旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物。

交叉对照 第一阶段 第二阶段 间歇时间 甲组 A疗法 B疗法 乙组 Phase Ⅰ Phase Ⅱ Interval time 两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施。 消除顺序对疗效可能产生的影响；随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施；两阶段之间应有一个洗脱期。 第一阶段 第二阶段 间歇时间 甲组 A疗法 B疗法 乙组 Phase Ⅰ Phase Ⅱ Interval time

自身对照 同一组病人先后接受两种不同的治疗；以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别。 优点： 缺点： 可比性较好： 适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等； 研究对象的人数可减少一半。 缺点： 应用病种范围受限； 需要有一个洗脱期； 每一病例的研究期延长一倍：不能避免病情和观察指标的自然波动 中途退出治疗者结果不能分析。

空白对照 对照组不给予任何处理； 试验是非盲的，除某种特殊情况外，一般不宜采用。

历史对照 对一组新入院的病人用新方法干预治疗，其观察结果与传统方法的结果（可来自文献或即往的研究结果）、或医院的历史记录相比较； 缺乏可比性，除某种特殊情况外，一般不宜采用。

随机分组 随机分组－－原则 随机分组－－方法 所有对象都有相等的机会被分配到实验组或对照组中，而不受研究者或受试者主观愿望或无意识的客观原因所影响。 随机分组－－方法 简单随机化 区组随机化 分层随机化

简单随机化 研究对象直接进行随机化分组； 实施过程中不作任何限制或调整； 随机数字表、抽签或掷硬币等； 缺点：如果受试病例数较少,则各组病人数会出现不平衡现象，各组也可能不均衡

简单随机化 例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下： 研究对象编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 随机数字 所属组别 甲 乙

区组随机化 事先规定一定大小的区组，区组内各组病例数相等； 在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照组病人数保持相对平衡，两组相差人数不会超过每一区组人数的一半 。

区组随机化 ①－－甲甲乙乙 ②－－甲乙甲乙 ③－－甲乙乙甲 ④－－乙乙甲甲 ⑤－－乙甲乙甲 ⑥－－乙甲甲乙 根据受试者某个特征，将其分成内含相等例数的若干区组，而后，区组内的受试者被随机分配至不同组别。 例如：将２４名病人作区组随机分配至甲、乙两组。其步骤为： （1）令每一区组内含４名受试者，则有下列六种排列方式： （2）查随机数字表，得１－６这六个数字的随机顺序，若为５，３，２，１，６，４，则最早进入研究的４名病者按上述第５种方式被分配至甲、乙组，即依次为乙、甲、乙、甲。其余类推。 ①－－甲甲乙乙 ②－－甲乙甲乙 ③－－甲乙乙甲 ④－－乙乙甲甲 ⑤－－乙甲乙甲 ⑥－－乙甲甲乙

分层随机化 根据已知对研究结果有影响的因素，事先设立若干个层次，然后在各层内进行随机化分组。 目的：减少这些因素在各研究组中分布的不平衡，从而识别出治疗的真实作用。

分层随机化 例如：根据实验研究要求， 将年龄分成3层，即0～4岁、5～9岁、10～14岁； 性别分成2层，即男性、女性； 种族分成3层，即汉族、壮族、其他族。 共计分成18层，每层研究对象随机分成4组， 即甲乙乙甲、 乙甲乙甲、 甲乙甲乙、 乙甲甲乙等组。

应用盲法 盲法（blinding或masking）是指使研究对象或研究者不知道研究的分组情况。 盲法的分类 盲法分类的依据 单盲法 研究对象 双盲法 三盲法 盲法分类的依据 研究对象 医师/观察者 资料整理分析者 实验设计者

博君一笑：双盲实验

单盲 研究对象（病人）被盲； 优点 缺点 注意事项 避免来自研究对象的偏倚 有利于试验的安全性 不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚。 注意事项  疗效考核尽可能采用客观指标。

单盲 (single blind)

双盲 研究对象和医师被盲； 优点 缺点 注意事项 减少观察性偏倚。 设计复杂，执行较困难。 试验药的制剂应防止破密 ； 保证研究对象的安全 ； 不适用于危重病人 。

双盲 (double blind)

三盲 研究对象、医师和资料整理分析者被盲； 优点 缺点 减少资料分析时产生的偏倚，使研究结果更符合客观情况。 减弱了对整个科研工作的监督作用，使科研的安全性得不到保证。

三盲 (triple blind)

非盲(开放)临床试验 研究对象、临床医师和研究者都知道病人接受治疗的具体内容; 多用于外科手术、评定某些生活方式的改变 缺点 容易产生观察性偏倚； 分配在对照组的患者依从性不佳。

开放试验 (open trial) 不可能实现盲法 外科手术 锻炼 饮食 教育 ……

我猜我猜我猜猜猜 即使是药物也很难完全做到盲法 药物的气味、味觉、感觉 副作用 检验结果 对药物进行化验

质量控制 临床试验质量控制的重要原则：尽可能遵循随机对照试验设计的一般性原则。 采取措施尽量减少随机分组后发现入选了不合格的研究对象、自动退出研究的病人、根本没有接受治疗或交换组间治疗的病人，以及临床结局资料缺失的病人。 注意入选标准的病人参加试验的比例。 问卷设计、资料收集方法和程序的标准化、测量仪器的标化、资料收集人员的培训、预实验以及资料输入和核查。

资料分析 资料的收集与分析 资料的收集 资料的分析 设计调查表； 采用访问法、信访法或电话访问法等。 仔细核对资料 ； 确定评价指标； 确定分析方法 。

主要评价指标 （有效例数包括治愈人数和好转人数）

主要评价指标

偏倚及其控制 选择性偏倚 控制－－严格掌握研究对象的入选标准，并使用随机法 测量偏倚 控制－－仪器和试剂的标准化和操作的规范化。

偏倚及其控制 干扰和沾染 干扰是指实验组或对照组额外地接受了类似试验药物的某种制剂，从而人为地夸大疗效的假象。 沾染是指对照组的患者额外的接受了试验组的药物，从而人为地造成一种夸大对照组疗效的现象。 控制－－使用盲法，并严格掌握药物的使用和治疗方案。

偏倚及其控制 依从性 临床依从性是指患者执行医疗措施的程度。 RCT的不依从性有三种表现： 换组 进入 退出

偏倚及其控制 实验设计阶段提高依从性的措施： 实验实施阶段提高依从性的措施： 依从性 尽可能缩短研究持续的时间； 在水平较高的医院开展研究； 选择居住地离医院近的病人。 实验实施阶段提高依从性的措施： 充分做好宣传工作，让患者了解研究的重要性； 与研究对象保持密切联系，联络感情争取合作； 在随访时尽量给病人方便； 多提醒研究对象按时服药或定期检查； 与病人的家属搞好关系。

第三节 现场试验和社区干预试验

类实验（quasi-experiment） 真实验 随机 干预 前瞻 对照 类实验 即半实验（semi-experiment） 不设对照组 设对照组 (分组不随机)

主要评价指标 评价预防措施效果主要指标： 保护率 （protective rate，PR） 效果指数(index of effectiveness, IE) 抗体阳性率

第四节 优点与局限性 优 点 随机分组，能够较好地控制混杂 为前瞻性研究，因果论证强度高 有助于了解疾病的自然史 第四节 优点与局限性 优 点 随机分组，能够较好地控制混杂 为前瞻性研究，因果论证强度高 有助于了解疾病的自然史 获得一种干预与多种结局的关系

优缺点 缺 点 难以保证有好的依从性 难获得一个随机的无偏样本 容易失访 费用常较观察性研究高 容易涉及伦理道德问题

思考题 实验性研究的基本原理（定义）及特点（特征） 实验性研究设计的三要素？ 实验性研究设计的原则？ 临床疗效评价的常用指标？

谢 谢！