靶 向 制 剂 （targeted drug delivery system，TDDS） 第十四章 靶 向 制 剂 （targeted drug delivery system，TDDS）

第一节 概述 传统的肿瘤药物治疗中，药物进入体内系统循环后迅速分布到全身各组织、器官，只有少量药物随机到达肿瘤组织。 要提高肿瘤组织中的药物浓度，必须提高全身给药剂量，从而使药物的毒副作用急剧增加。 靶向药物则通过与肿瘤组织、肿瘤细胞的特定结构和靶点识别，特异性的作用来完成或放大药效作用，所以具有特异性的肿瘤杀伤效果，同时还可以避免药物作用于其他组织可能造成的毒副作用。

具有靶向作用的“药物” 小分子药物 单克隆抗体 药物载体制剂 最终都要实现药物在肿瘤组织中的富集和释放。

如果一个药物并不具有分子靶向特性，但却能依靠其制剂材料及结构的设计实现分子的靶向效果，这一药物制剂就符合药剂学研究中的靶向制剂的定义。 一. 靶向制剂的含义： 靶向给药系统（ targeted drug delivery system，TDDS），能选择性地将药物定位或富集在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的药物载体系统。

二. 分类 1. 按靶标不同： 一级靶向制剂：到达特定的靶组织或靶器官； 二级：指到达特定的细胞； 三级：指到达细胞内特定的部位

2. 从方法上 (1) 被动靶向制剂(passive tageting preparation) 即自然靶向制剂，进入人体的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬，从而产生体内不均匀分布。 是生理过程的自然吞噬，使药物被动地浓集于病变部位而产生特定的体内分布特征。 载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，通过正常生理过程被运送至肝、脾、肺及淋巴等巨噬细胞丰富的器官并聚集，逐渐释放药物而发挥疗效。

被动靶向的微粒经静脉注射后，其在体内的分布首先取决于粒径大小，其次，取决于微粒表面性质。 <100nm 骨髓 <3μm 肝、脾 7~12μm 肺

被动靶向制剂的载体： 乳剂(有淋巴亲和性) 脂质体 微球和纳米粒(nanoparticale，包括纳米囊nanocapsule和纳米球nanosphere，具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点)等。

(2) 主动靶向制剂(active targeting preparation) 是用修饰的药物载体作“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。 如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径4~7μm)截留，通常粒径不应大于 4μm。

载药微粒表面经亲水性高分子材料修饰，使其在血液中不易被巨噬细胞吞噬，再在微粒表面连接上特定的配体或单克隆抗体，通过生物识别作用于靶细胞上的受体结合。 药物修饰成前体药物，输送到特定靶区后被激活，发挥作用。

(3)物理化学靶向制剂(physical and chemical targeting preparation) 应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。 物理化学靶向制剂：磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)、热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体)、pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感的口服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。

三、 靶向制剂的作用特点 使药物具有药理活性的专一性，增加药物对靶组织的指向性和滞留性，降低药物对正常细胞的毒性，减少剂量，提高药物制剂的生物利用度。 成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。

四、靶向性评价 1. 相对摄取率re re=(AUCi)p / (AUCi)s AUCi：由浓度-时间曲线求得的第I个器官或组织的药时曲线下面积； p：药物的靶向制剂 s：对照的普通溶液制剂。 re表示不同制剂对同一组织或器官的选择性 re>1，有靶向性； re≤1，无靶向性。

2. 靶向效率te te=(AUC)靶 / (AUC)非靶 AUC：组织或器官的药物浓度-时间曲线下的面积； te：表示同一制剂对不同组织或器官的选择性 te＞1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性。

3. 峰浓度比Ce Ce=(Cmax )p / (Cmax )s Cmax：某个组织或器官中药物的峰浓度； p：药物制剂 s：药物溶液 Ce：反映了不同制剂对同一组织或器官的选择性 Ce愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。

第二节 被动靶向制剂 被动靶向制剂：利用药物载体(drug carrier，即将药物导向特定部位的生物惰性载体)，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。 载体：脂质体、乳剂、固体脂质纳米粒、微球和纳米球

一、脂质体（Liposome） (一) 脂质体的定义及其结构原理 脂质体(liposomes，或称类脂小球)是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊 （类似生物膜结构）

脂质体透射电镜图

(二)根据结构不同，脂质体可分为三类

2、多室脂质体( MLV) 球径 1~5μm 1、单室脂质体( unilamellar vesicles, ULV) 一层类脂质双分子层 小单室脂质体（SUV）：20~80nm 大单室脂质体（LUV）：0.1~1μm 2、多室脂质体( MLV) 球径 1~5μm 3、大多孔脂质体（MVV） 球径约0.13±0.06μm，单层状，比单室质体可多包封10倍的药物。

(三) 脂质体的组成材料 1、磷脂类 卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及合成磷脂 大豆磷脂最适宜，成本低廉，乳化能力强，原料易得，是今后工业生产脂质体的重要原料。 2、胆固醇 胆固醇与磷脂是共同构成生物膜和脂质体的基础物质。

(四)脂质体结构原理 与由表面活性剂构成的胶团不同， 后者是由单分子层组成，而脂质体是由双分子层所组成。 胶团溶液用肉眼观察，呈透明状；而脂质体是用类脂质(如卵磷脂，胆固醇等)构成双分子为膜材包合而成。

磷脂的结构式中含有一个磷酸基团和一个含氨的碱基(季铵盐)，均为亲水性基团，还有两个较长的烃链为亲油团。（两亲结构） 分子中磷酸部分极性很强，溶于水；但烃链R与R为非极性部分， 不溶于水。

胆固醇亦属于两亲物质，其结构上亦有亲油和亲水两种基团，从胆固醇的结构来看，其亲油性较亲水性强。

(五)脂质体的制法

4、冷冻干燥法 脂质体亦可用冷冻干燥法制备，对遇热不稳定的药物尤为适宜。先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中，冷冻干燥制成冻干燥制剂，惟全部操作应在无条件菌条件下进行。 5、其它方法，如复乳法、熔融法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法和钙融合法等。

(六)脂质体的作用特点 生物相容，对机体无毒、无抗原性，在体内可彻底降解，可血管内给药。 构成材料是细胞膜的天然组成成分 作为抗癌药物载体，同时降低对非靶组织的毒性。 血液中稳定，随血液流动，可被巨噬细胞吞噬 亲和力强，增加被包裹药物的透膜能力 可对脂质体进行修饰，如PEG修饰，延长血液循环时间；连接抗体提高靶向性（新型脂质体，长循环、靶向）。 载药范围广，同时提高药物稳定性

（七）脂质体的质量评价 形态、粒径及其分布 包封率和载药量 液体介质中 的脂质体，可用柱色谱法、离心法或透析法等分离脂质体，分别测定介质和脂质体中的药量。 包封率=（脂质体中包封的药量）/（系统中包封与未包封的药量） 包封率≥80% 载药量=脂质体中所含药量/脂质体的总重量

渗漏率 渗漏率=贮存一定时间后渗漏到介质中的药量 / 贮存前包封的药量 脂质体氧化程度的检查 磷脂含不饱和脂肪酸，易被氧化 氧化指数应<0.2 靶向性评价

（八）脂质体给药途径 静脉注射：最常见 肌内、皮下 口服 眼部 肺部 经皮 鼻腔

二、乳剂 乳剂的靶向特征是对淋巴的亲和性。 亲脂性药物可制成O/W乳剂静脉注射后，药物浓集于肝、脾等单核-巨噬细胞丰富的组织器官； 水溶性药物可制成W/O型乳剂经口服、肌内或皮下注射后，易浓集于附近的淋巴系统，是目前将抗癌药运送至淋巴器官最有效的剂型。 淋巴转运可避免首关效应

三 固体脂质纳米粒 固体脂质纳米粒（SLN）：固态的天然或合成类脂如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹或内嵌与类脂核中，制成粒径约为50~1000nm的固体胶粒给药系统。

第三节 主动靶向制剂 通过载体结构修饰或生物识别作用将药物定向运送至病变部位发挥药效，具有主动寻靶功能的药物的药物制剂。 一、修饰的药物载体 载体面用亲水材料修饰，可以避免单核-巨噬细胞系统吞噬，延长在体内循环系统的时间（反向靶向）。再在载体上连接细胞特异性配体、抗体。

(一)修饰的脂质体 1 、长循环脂质体 含有神经节苷酯GM1或PEG修饰的脂质体 可增加药物在肿瘤中的分布。肿瘤组织血管孔径大（药物载体不能进入正常组织，可进入肿瘤组织），且淋巴循环透过率低，药物清除缓慢（渗透和滞留增强效应，EPR效应） 2 、免疫脂质体 定向于细胞表面抗原 在脂质体表面接上某种抗体（特别是单克隆抗体），使其具有对靶细胞分子水平上的识别能力，提高脂质体的专一靶向性。

3 、糖基修饰脂质体 不同的糖基结合在脂质体表面，到体内可产生不同的分布。 如带有半乳糖残基时，可被肝实质细胞所摄取；带有半甘糖残基时，可被K细胞所摄取；带有氨基甘露糖衍生物时，能集中分布在肺内。

(二)修饰的纳米乳 如布洛芬锌微乳以磷脂和poloxamer 388分别作乳化剂，豆油为油相，二者粒径无差，静注相同剂量时，前者在循环系统中很快消失，并主要分布在肝、脾、肺。而后者由于poloxamer 388的亲水性使微乳表面性质改变，在循环系统中维持时间长，药物在炎症部位的浓度较前者高7倍。 (三)修饰的微球 免疫微球系用聚合物将抗原或抗体吸附或交连形成的微球。

(四)修饰的纳米球 1、PEG修饰的纳米球 用双嵌断PLA/PGA共聚物与PEG(分子量350~20000)以液中干燥法制备的纳米球。 2、免疫纳米球 单抗与药物纳米球结合通过静脉注射，可实现主动靶向。

二、前体药物 前体药物(prodrug)是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。 抗癌药前体药物 脑靶向前体药物 肾脏靶向

第四节 物理化学靶向制剂 物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。 一、磁性靶向制剂 第四节 物理化学靶向制剂 物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。 一、磁性靶向制剂 磁性制剂是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中。 用于体内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中，主要用作抗癌药物载体。

二、栓塞靶向制剂 适用于中晚期不能手术的癌症。通过选择性地插入动脉的导管将含药栓塞微球等输送到靶组织或靶器官，阻断对靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死，同时缓慢释放抗肿瘤药物。 含有抗肿瘤药物的栓塞制剂具有栓塞和靶向性化疗的双重作用。

三、热敏靶向制剂 1. 热敏脂质体 相变温度时，脂质体的类脂双分子层从排列整齐致密的胶晶态过度到疏松混乱的液晶态，脂质体膜通透性增加，释放内容药物。 用相变温度捎高于体温的脂质组成脂质体，包裹药物，同时使靶部位局部温度高于磷脂相变温度。 (二)热敏免疫脂质体 在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，在交联的抗体的同时，可完成对水溶性药物的包封。

四、pH敏感的靶向制剂 (一) pH敏感脂质体 利用肿瘤间质液的pH值比周围正常组织显著低的特点，设计了pH敏感脂质体。 (二) pH敏感的口服结肠定位给药系统 口服结肠定位给药系统(OCSDDS)可以利用结肠pH值较高的特点。

脑靶向性鼻腔给药途径

End！