EGFR-TKI耐药后治疗策略 TKI耐药策略

理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更加有效的治疗策略 靶向药物的耐药: 一个严峻的临床问题 Disease Stage Drug Median TTP Reference CML Blast crisis Imatinib ～10mos Sawyears et al, ‘02 (‘response duration’) GIST Advanced ～17mos Heinrich et al, ‘04 (‘event-free survival) Lung Gefitinib/ Erlotinib ～9-10mos Mitsudomi et al ‘09 Rosell et al ‘12 Crizotinib ～10 mos Camidge et al ‘11 Melanoma Vemurafenib ～7 mos Sosman et al ‘12 理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更加有效的治疗策略

EGFR-TKI耐药机制 EGFR-TKI原发性耐药机制 7-13% EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线TKI治疗无获益

“驱动基因” 不断完善中, 近一年又发现了ROS1, RET 融合基因 肺腺癌驱动基因 “驱动基因” 不断完善中, 近一年又发现了ROS1, RET 融合基因 Massachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al Massachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al

鳞癌也揭开了神秘的面纱 NSCLC基因表型 -西方肺鳞癌 Paul K. Paik J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7505)

初治患者需要进行EGFR突变检测 IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略 ——《原发性肺癌诊疗规范(2011年版)》 同样，2011中国版NCCN指南也明确指出，无论患者的组织学类型如何，应在开始治疗前均进行EGFR基因突变检测。 NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.

EGFR-TKI耐药机制 EGFR-TKI原发性耐药机制 EGFR-TKI获得性耐药机制 继发性耐药 接受EGFR-TKI治疗后曾经出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化 将发生于所有EGFR基因敏感突变且TKI初始治疗有效的NSCLC患者

激酶抑制剂获得性耐药的机制 癌基因依赖性： 继发位点突变 (剪切异构体) 基因扩增 癌基因非依赖性： 旁路追踪 (激酶、 生长因子) 克唑替尼 突变 增大肿瘤的 再次活检 治疗增大 肿瘤 耐药肿瘤的 分子学分析 生长与存活 信号 治疗进展型 疾病的策略 ALK扩增 Modified from Lovly & Pao 2012. Sequist, ASCO 2012

EGFR-TKI获得性耐药后的治疗

如何处理EGFR突变型NSCLC的获得性耐药 EGFR-TKI联合化疗 第三代EGFR-TKI 第二代EGFR-TKI联合西妥昔单抗 化疗 第二代EGFR-TKI联合 cMET抑制剂 第二代EGFR- TKI联合 HDAC抑制剂 第二代EGFR- TKI 联合IFGF1R抑制剂 EGFR-TKI 如何处理EGFR突变型NSCLC的获得性耐药 Pao et al. 2010.

耐药后的治疗选择 化疗 再次尝试TKI 新靶点药物

耐药后的治疗选择 化疗 再次尝试TKI 新靶点药物

EGFR 一线IRESSA治疗后二线化疗缓解率 总体缓解率(%) 一线 二线 在入组均为EGFR基因敏感突变患者的NEJGSG002研究中，易瑞沙一线治疗的缓解率达到73.7%，高于易瑞沙二线治疗的58.5%；而卡铂/紫杉醇一线与二线治疗的疗效差别不大，分别为30.7%与28.8%，提示一线易瑞沙治疗能使更多EGFR基因敏感突变患者获益。 Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.

哪种化疗更好？ NEJ002：EGFR-TKI与铂类对OS的影响 EGFR-TKI+/铂类+ (n=186) EGFR-TKI+/铂类- (n=40) P=0.462 200 400 600 800 1000 1200 1400 20 40 60 80 100 总生存 (%) 自随机入组时间 (天) 中位 OS 27.7个月 25.9个月 Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.

NEJ002：其他标准药物对OS的影响 EGFR-TKI+/铂类+ 培美曲赛/多西他赛 (n=81) 中位OS 35.8个月 vs. 23.4个月 P<0.001 200 400 600 800 1000 1200 1400 20 40 60 80 100 总生存 (%) 自随机入组时间 (天) EGFR-TKI+/铂类 无培美曲赛/多西他赛 (n=105) Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.

耐药后的治疗选择 化疗 再次尝试TKI 新靶点药物

TKI Re-challenge 两种模式 EGFR-TKI (原药or换药) P D EGFR-TKI (原药or换药) C T P D

再次EGFR-TKI的研究汇总 第一作者 N TKI1 CT TKI2 ORR (%) DCR (%) TTP/PFS (月) MST (月) Grossi 15 E  G 40 3.4 NR Lee 23 - 4.3 8.7 1例PR 6.2 1例SD 7.8 Cho 21 9.5 28.6 2 5.2 Asahina 16 + 44 2.5 14.7 Watanabe 11 G/E 9 73 7.3 Tomizawa 20 25 65 10 Sim 6.2 25.0 1.7 Hata 125 2.0 11.8 安同彤 71 7 43.7 张子瑾 12 75 6.0 G=吉非替尼; E=厄洛替尼; CT=化疗; NR=未报道 Grossi F. 2007 ASCO; Lee DH. Ann Oncol 2008; Cho BC. J Clin Oncol 2007; Asahina H. Oncology 2010; Watanabe S. BMC Cancer 2011; Tomizawa Y. Lung Cancer 2010; Sim SH. Lung Cancer 2009; Hata A. Lung Cancer 2011; 安同彤. 中国肺癌杂志 2011; 张子瑾. 中国医学科学院学报 2010

以往EGFR-TKI 获益者再次使用TKI更有效 以往吉非替尼疗效 Cho BC, et al. J Clin Oncol 2007

再次使用EGFR-TKI前接受过化疗者疗效更好 患者 (%) 再次TKI治疗前有化疗 (n=32) 全组 (n=125) Hata A, et al. Lung Cancer 2011

根据来自上海市胸科医院的数据，评估吉非替尼治疗失败后使用厄洛替尼治疗的可行性 既往G疗效 (%) E疗效(%) PR 5 (25) 0 (0) SD 9 (45) 7 (35) PD 6 (30) 13 (65) PFS 277天 31天 总计 SD 突变 + 10 5 突变 - Chinese Medical Journal 2011

吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较 (8.5m vs. 4.2m, P=0.146) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 5 10 5 10 15 20 时间 (月) 再次给药前无治疗 再次给药前有治疗 生存率 Chinese Medical Journal 2011

耐药后的治疗选择 化疗 再次尝试TKI 新靶点药物

EGFR-TKI获得性耐药的基因表现 Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);

针对耐药靶点的治疗策略 机制 策略 T790M Combination EGFR inhibitors T790M-specific TKIs MEK+PI3K inhibitors Hsp90 inhibitors C-MET amplification EGFR+c-MET inhibitors SCLC transformation Platinum/etoposide +/- EGFR TKI PIK3CA EGFR+PI3K inhibitors unknown

EGFR突变患者 EGFR-TKI 获得性耐药的主要机制 转移 增殖 / 成熟 存活 / 凋亡 血管生成 MAPK MEK 基因转录 细胞周期进展 PI3-K RAS RAF SOS GRB2 PTEN AKT STAT K pY M G1 S EGFR G2 HER1 T790M (50-60%) 逃亡通路 HGF/ cMET (20%) HER3 IGFR

EGFR获得性耐药治疗：针对T790M 不可逆抑制EGFR 联合EGFR-TKI与EGFR-单抗 BIBW 2992 (Afatinib) PF299804 HKI-271, etc 联合EGFR-TKI与EGFR-单抗

不可逆的TKI (泛HER抑制剂) Neratinib (HKI-272) 阿法替尼 (BIBW-2992) 治疗TKI耐药患者：RR 2%，PFS 15周 (Sequist, JCO 2010) 阿法替尼 (BIBW-2992) 治疗TKI耐药患者：RR 7%，PFS ~13周 (Miller, Lan Onc 2012) Dacomitinib (PF-299804) 治疗TKI耐药患者：RR 7% (Janne ASCO 2009)

RECIST评价：厄洛替尼治疗后PR或CR的患者或EGFR外显子19或21突变 EGFR突变与MET扩增的患者PD后病灶活检 阿法替尼+ 西妥昔单抗：II期临床研究 厄洛替尼治疗后 疾病进展(RECIST) IIIB/IV期肺腺癌 接受厄洛替尼>3个月 RECIST评价：厄洛替尼治疗后PR或CR的患者或EGFR外显子19或21突变 EGFR突变与MET扩增的患者PD后病灶活检 停止厄洛替尼治疗2周 接受阿法替尼 40mg/d PO，治疗2周 阿法替尼40mg PO 每日并联合西妥昔单抗 每2周静脉用药 (I期临床研究的剂量) Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.

阿法替尼/西妥昔单抗 70 60 50 40 30 20 10 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 -100 16 4 8 12 24 28 32 36 44 48 自基线减小的最大比例 (%) T790M+ T790M- 无突变 无价值 Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.

通过MET扩增引起的TKI耐药 Engelman et al. Science 2007; 316:1040. 对照 (%) 对照 吉非替尼 吉非替尼浓度 Engelman et al. Science 2007; 316:1040.

MET抑制剂的临床研究 ARQ-197：特异性MET抑制剂 Met-mab，抗MET的单组单克隆抗体 厄洛替尼+/-ARQ-197治疗既往未接受TKI治疗患者的随机II期研究显示联合组有PFS获益，但研究设计并不非针对EGFR突变或EGFR TKI获得性耐药 (Sequist, JCO 2011) Met-mab，抗MET的单组单克隆抗体 厄洛替尼+/-Met-Mab治疗既往未接受TKI治疗患者的随机II期研究显示联合组有PFS获益，但研究设计并不非针对EGFR突变或EGFR TKI获得性耐药 (Spigel, ASCO 2011) XL-184：抑制MET+RET+VEGF的TKI 厄洛替尼+/-XL-184治疗TKI耐药患者的随机II期研究已经完成，但尚未报告 克唑替尼：抑制ALK，也抑制MET(和ROS!) 克唑替尼治疗MET扩增患者有效，但尚不清楚其对TKI耐药的EGFR突变且MET扩增患者的疗效

克服EGFR TKI耐药的治疗策略（进行中的研究） 机制 策略 临床研究 (例) T790M EGFR抑制剂的联合 T-790M特异性TKI MET+PI3K抑制剂 Hsp90抑制剂 阿法替尼+西妥昔单抗 CO-1686, AP26113 GDC-0973+GDC-0941 AUY922 C-MET扩增 EGFR+c-MET抑制剂 厄洛替尼+克唑替尼 Dacomitinib+克唑替尼 SCLC转化 铂类/依托泊苷+/-EGFR TKI 无 PIK3CA EGFR+PI3K抑制剂 吉非替尼+BKM120 厄洛替尼+GDC-0941 未知 EGFR抑制剂联合 厄洛替尼+AUY922

总结-临床实践 指南中指出一线选择了EGFR-TKI，进展后可选择含铂两药方案化疗 其他? …… 停止吉非替尼，开始化疗 化疗后再次尝试吉非替尼治疗？ 继续吉非替尼治疗，加用化疗? 停止吉非替尼治疗，开始其他试验性靶向治疗?

谢谢