第十四章 靶向制剂

教学内容 第一节 概述 第二节 被动靶向制剂 第三节 主动靶向制剂 第四节 物理化学靶向制剂

第一节 概述 一、靶向制剂的含义与特点 靶－－目标 靶向－－目标性 靶向制剂概念是1906年提出。 第一节 概述 一、靶向制剂的含义与特点 靶－－目标 靶向－－目标性 靶向制剂概念是1906年提出。 靶向制剂：载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞且疗效高、毒副作用小的给药系统。 被认为是抗癌药的适宜剂型。

靶向制剂的意义： －提高药效 －降低毒性

二、靶向制剂的分类 分为被动、主动、物理化学靶向制剂三种。 (1) 被动靶向制剂－－自然靶向制剂 粒径 小于100nm时，缓慢积集于骨髓；

被动靶向制剂有： 脂质体 乳剂(有淋巴亲和性) 微球 纳米囊 纳米球

(2) 主动靶向制剂 主动靶向制剂是用修饰的药物载体作“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。 如果微粒要到达靶部位而不被毛细血管(直径4~7μm)截留，通常粒径不应大于 4μm。

主动靶向制剂包括修饰的药物载体和前体药物两大类制剂。 修饰的药物载体：修饰脂质体、免疫脂质体、长循环脂质体、修饰纳米球(PEG修饰纳米球、免疫纳米球)、修饰微乳、修饰微球等。

前体药物：抗癌药(制成磷酸酯或酰胺类前体药物)、脑部靶向(增加脂溶性)、结肠靶向等。

物理化学靶向制剂：应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。 (3)物理化学靶向制剂 物理化学靶向制剂：应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。 物理化学靶向制剂： 磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)、 热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体)、 pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感的口服结肠定位给药系统)、 栓塞靶向制剂等。

第二节 被动靶向制剂

一、脂质体 脂质体：是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的微型球状体。 1971年英国莱门等人开始将脂质体用药物载体。

(一) 脂质体的组成及结构 1、脂质体的组成 类脂质双分子层 类脂质：磷脂、胆固醇等，具有类细胞膜结构 载体能被吞噬，增加药物对组织的指向性和滞留性。

2、脂质体结构 脂质体结构原理与由表面活性剂构成的胶团（由单分子层组成）不同，是由双分子层所组成。

把类脂质的醇溶液倒入水面时，醇很快地溶解于水： 而类脂分子则排列在空气-水的界面上， 它们的极性部分在水里， 亲油的非极性部分则伸向空气中 当极性类脂分子被水完全包围时，其极性基团面向两侧的水相，而非极性的烃链彼此面对面缔合成双分子而形成球状。

脂质体透射电镜图

（二）脂质体的理化性质 1、相变温度 2、电性 均对脂质体的靶向性有影响。

(三)脂质体的特点

体内作用途径 膜间转运与接触释放

吸附与融合

内吞

1、淋巴系统定向性 脂质体被淋巴系统的巨噬细胞吞噬，因而具有淋巴系统定向性。 抗癌药物包封于脂质体中，定向于淋巴系统，防止癌细胞转移。

如甲氨蝶呤的脂质体给小鼠静脉注射后， 不象游离药物那样（3小时内即被肾排泄），6小时后在肝、脾、肾、肠、肺等组织中的浓度比游药物高20倍。

如阿糖胞苷脂质体注射16小时后，包封药物在肝中的浓度比游离药物大68倍； 放线菌素D脂质体注射3小时后，各种组织中包封的药物为游离的2-20倍；

2、使抗癌药物在靶区具有滞留性 由于肿瘤细胞中含有比正常细胞较高浓度的磷酸酶及酰酶，由于酶使药物容易释出，可促使药物在肿瘤细胞部位蓄积。

3、缓释性 药物包封于脂质体后在体内延缓释放，延长作用时间。 如将白蛋白、放线菌素D和5－氟脲嘧啶包封于经超声波处理的脂质体中，注射于小白鼠中，能延缓释药。

4、控制药物在组织内分布 小分子药物可以从载休扩散到血液中；但大分子药物不易扩散，主要转运到肝和脾。 如放线菌素D、秋水仙碱则留在载体内并到达肝和脾靶区。

5、对瘤细胞的亲合性 文献报导，利用显微放射自显影方法，研究H-油酸在艾氏腹水癌细胞的定位。 取接种艾氏腹水癌细胞的小白鼠， 将H-油酸的剂量由尾静脉注入， 1小时后，H-油酸分布在腹水癌细胞周围，可以看到大量的H-油酸定位在癌细胞膜上，并具有一定亲合力。

6、提高稳定性 酸不稳定性抗生素青霉素G钾盐，口服容易被胃酸破坏，如制成脂质体，则可改善其口服吸收效果。

（四）制备脂质体的材料 1、磷脂类 磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂。 我国研究脂质体，以采用大豆磷脂最为常见，因其成本低廉，乳化能力强，是工业生产脂质体的重要原料，而卵磷脂的成本要比豆磷脂高得多。

2、胆固醇 胆固醇与磷脂是共同构成膜和脂质体的基础物质。 胆固醇具有一定的抗癌功能。

(五)脂质体的制法 1、薄膜分散法 将磷脂、胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿(或其他有机溶剂）中， 然后将氯仿溶液在茄形瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一层薄膜； 将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。

2、注入法 将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于有机溶剂中， 此药液入5)的磷酸盐缓冲液， 加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止， 所得脂质体粒径较大，不适宜静脉注射。再将脂质体混悬液通过高压乳匀机二次，则所得成品粒径绝大多数在2μm以下。

3、超声波分散法 将水溶性药物溶于磷酸盐缓中， 加入有机溶液（溶有磷脂、胆固醇、脂溶性药物），搅拌蒸发除去有机溶剂 残液以超声波处理 然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体的混悬型注射剂。 经超声波处理大多为单室脂质体，所以多室脂质体经超声波进一步处理亦能够得到相当均匀的单室脂质体。

4、冷冻干燥法 脂质体亦可用冷冻干燥法制备，对遇热不稳定的药物尤为适宜。 先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中，冷冻干燥制成冻干燥制剂。 5、其它方法，如逆相蒸发法、复乳法、熔融法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法和钙融合法等。

二、乳剂 普通乳 亚微乳 微乳 复合乳

(一)特点及作用 乳剂的定义。 乳剂的特点是对淋巴的亲和性。

淋巴定向性 药物经淋巴转运的途径： 1 、由血液循环向淋巴转运； 2 、由消化道向淋巴转运； 3 、由组织向淋巴转运。

（二）微乳（纳米乳） 1、特点 纳米乳是粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散体系，乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，属于为热力学稳定系统。 纳米乳可自动形成或轻度振荡即可形成。

2、纳米乳的制备（略）

环孢素自乳化纳米乳 [处方] 环孢素 100mg 主药 无水乙醇 100mg 溶剂 1，2-丙二醇 320mg 助乳化剂 聚氧乙烯(40)蓖麻油 380mg 乳化剂 精制植物油 320mg 油相

静脉注射用脂肪乳 [处方] 注射用大豆油 100g 油相 中链甘油三酯 100g 油相 注射用卵磷脂 12g 乳化剂 注射用水 加至 1000ml 水相

（三）复乳（了解） 二级乳剂 w/o/w o/w/o

二、微球 微球系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体，即基质骨架微粒。 微球的粒径通常在1~250m之间。 药物制成微球后主要特点是缓释长效和起靶向作用。

微球扫描电镜图

(一)微球的特性 1、靶向性 一般微球是被动靶向。 小于3m时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取。 大于7m的微球通常被肺的最小毛细管床以机械滤过的方式截留，进入肺组织。

2、微球的释药特性 微球的释药机制有扩散、材料溶解和材料的降解三种。

溶蚀 溶蚀 降解

微球的材料 大多采用生物降解材料，如蛋白类(明胶、白蛋白等)、糖类(琼脂糖、淀粉、葡聚糖、壳聚糖等)、合成聚酯类(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等)。

(二)微球的制备 1、明胶微球的制备 含药明胶液 含乳化剂的蓖麻油 V 乳化 W/O型乳状液 饱和戊二醛甲苯溶液 固化乳 离心破乳 含药明胶液 含乳化剂的蓖麻油 V 乳化 W/O型乳状液 饱和戊二醛甲苯溶液 固化乳 离心破乳 沉降球 异丙醇脱水+乙醚洗、干燥 粉状微球

2、白蛋白微球的制备 血清白蛋白的磷酸盐缓冲液 0.2ml+分散剂(如聚山梨酯20) 油相(橄榄油25ml) V 搅拌 W/O型乳状液 25%戊二醛溶液 交联微球 甘氨酸除去剩余戊 二醛，洗涤，过筛 微球

抗癌药物制成微球后能改善在体内的吸收、分布， 由于这种微球对癌细胞有亲和力，故能浓集于癌细胞周围， 特别对淋巴系统有指向性。

(1)纳米球：药物吸附、嵌入或溶解在载体中； (2)纳米囊：药物吸附、包裹在载体中。 四、纳米囊和纳米球（纳米粒、毫微粒） 纳米粒小于1um。 纳米粒可分为： 骨架实体型的纳米球。 膜壳药库型的纳米囊。 (1)纳米球：药物吸附、嵌入或溶解在载体中； (2)纳米囊：药物吸附、包裹在载体中。

特性 具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点。 纳米囊和纳米球可经静脉注射，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝(60~90%)、脾(2~10%)、肺(3~10%)，少量进入骨髓。

(四)纳米球与纳米囊的制备方法 1、乳化聚合法 以水作连续相的乳化聚合法是目前制备纳米球(囊)的主要方法之一，一个固态的纳米球(囊)通常由103~105个聚合物分子组成。

2、天然高分子凝聚法 天然高分子材料可由化学交联、加热变性或盐析脱水法凝聚成纳米囊或纳米球。

3、液中干燥法 纳米球或纳米囊的粒径取决于溶剂蒸发之前形成的乳滴的粒径，可以通过搅拌速率、分散剂的种类和用量、有机相及水相的比例、粘度、容器及搅拌器的形状和温度等因素调节。

4、自动乳化法 自动乳化的基本原理是：在特定性条件下，乳状液中的乳滴由于界面能降低和界面骚动，而形成更小的纳米级乳滴，接着再固化、分离，即得到纳米球。

第三节 主动靶向制剂 主动靶向制剂包括经过修饰的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类制剂。 一、修饰的药物载体 (一)修饰的脂质体 1 、长循环脂质体(long-circulating liposomes) 脂质体表面经适当修饰后，可以避免单核-巨噬细胞系统吞噬，延长在体内循环系统的时间。 如PEG修饰的脂质体

2 、免疫脂质体 在脂质体表面接上某种抗体，使其具有对靶细胞分子水平上的识别能力，提高脂质体的专一靶向性。

3 、糖基修饰脂质体 不同的糖基结合在脂质体表面，到体内可产生不同的分布。 如带有半乳糖残基时，可被肝实质细胞所摄取；带有半甘糖残基时，可被K细胞所摄取；带有氨基甘露糖衍生物时，能集中分布在肺内。

(二) 修饰的微球 免疫微球系用聚合物将抗原或抗体吸附或交连形成的微球。 (三)修饰的纳米球 1、PEG修饰的纳米球 用双嵌断PLA/PGA共聚物与PEG(分子量350~20000)以液中干燥法制备的纳米球。 2、免疫纳米球 单抗与药物纳米球结合通过静脉注射，可实现主动靶向。

二、前体药物 前体药物是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。 双重前体药物(proprodrug)

1 、抗癌药前体药物 制成磷酸酯或酰胺类前体药物。 2、肝癌靶向基因治疗 体内基因治疗的一个关键问题就是靶向问题。 肝癌基因治疗中常使用某些“自杀基因”，这些基因的表达产物可将无毒的药物前体转化为细胞毒药物，产生对肝癌细胞的杀伤作用。

3、脑部靶向前体药物 增强脂溶性。 血脑屏障(BBB)的存在，使很多药物不能进入脑部，限制了脑部疾病的药物治疗。

PS变形“挤入”BBB示意图

4、结肠靶向前体药物 口服结肠给药系统(OCSDDS) 目前对大肠疾病(如结肠癌、息肉、各种急慢性炎症)都采取手术切除或传统的灌肠或口服给药方式。无论口服或灌肠方法，都无法使药物在结肠部位保持较高的浓度。 利用大肠中存在的特种酶与细菌，使载体在其作用下发生降解，可以实现结肠定位释药的目的。

第四节 物理化学靶向制剂 物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。 一、磁性靶向制剂 第四节 物理化学靶向制剂 物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。 一、磁性靶向制剂 磁性制剂是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中。 用于体内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中，主要用作抗癌药物载体。

动物实验及临床观察证明，磁场具有确切的抑制癌细胞生长作用，可使患者肿瘤缩小，自觉症状改善等。这种磁性载体由磁性材料和具有一定通透性但又不溶于水的骨架材料所组成，用体外磁场将其固定于肿瘤部位，释放药物，杀伤肿瘤细胞。这样既可避免伤害正常细胞，又可减少用药剂量，减轻药物毒副作用，加速和提高治疗效果，显示特有的优越性。 此制剂还可运载放射性物质进行局部照射，进行局部定位造影，还可以用它阻塞肿瘤血管，使其坏死。

通常用的铁磁性物质有磁铁矿羰基铁、正铁酸盐、铁镍合金、铁铝合金、 r-三氧化二铁、氧化钻、 三氧化二锰、 BaFe12O19及RCOMnP等。这些物质都具有较高的磁导率。

(一)栓塞微球 如动脉栓塞托米蒽醌乙基纤维素微球、顺铂壳聚糖栓塞微球等。 (二)栓塞复乳 如阿霉素白蛋白微球碘油复乳(AD-S/O/W)。

二、栓塞靶向制剂 栓塞的目的是阻断对靶区的血供应和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死。 含有抗肿瘤药物的栓塞制剂具有栓塞和靶向性化疗的双重作用。

三、热敏靶向制剂 (一)热敏脂质体 利用相变温度不同制成的热敏脂质体。 (二)热敏免疫脂质体 在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，在交联的抗体的同时，可完成对水溶性药物的包封。

四、pH敏感的靶向制剂 (一) pH敏感脂质体 利用肿瘤间质液的pH值比周围正常组织显著低的特点，设计了pH敏感脂质体。 (二) pH敏感的口服结肠定位给药系统 口服结肠定位给药系统(OCSDDS)可以利用结肠pH值较高的特点。

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