第2章 临床药代动力学 (Clinical Pharmacokinetics)

大纲要求 1.掌握药代动力学的基本概念、药物的体内 过程，主要药动学参数的概念和意义，药动 学参数的简单计算。 2. 熟悉一级和零级动力学特征，以及给药方 案的设计。 3.了解药代动力的非室分析、群体药动学。

概 述 药物的体内过程 药代动力学基本原理

第1节 概 述 临床药物代谢动力学(pharmacokinetics)， 简称临床药动学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的 吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄 (elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科。 即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。

重要意义： 预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药 生物等效性、药物相互作用及浓度监测等 设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案

吸 收 absorption 分 布 distribution 代 谢 metabolism 排 泄 elimination 第2节 药物的体内过程 吸 收 absorption 分 布 distribution 代 谢 metabolism 排 泄 elimination

Therapeutic Principles Diagnosis & Drug Selection I N P U T Absorption Distribution Metabolism Elimination Toxicity &/OR Efficacy Pharmacokinetics Pharmacodynamics

药物的转运 组织器官 Free Bound 吸收 游离型药 排泄 SYSTEMIC CIRCULATION 结合型药 生物转化

1、吸 收 指药物未经化学变化而进入血流的过程。 通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的 多少与难易，对药物作用有决定性的影响。

静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序： 吸入→舌下→直肠→ 肌注→皮下→口服→皮肤

影响药物吸收的因素 1．胃肠道pH值 分子型药物比离子型 药物易于吸收 2．胃排空速率 胃排空速率主要受内容 物影响 3．首关效应

transmembrane transportation of drugs 脂质双分子层

首关效应 （First Pass Effect） 药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。 pass through the liver before general circulation undergo first-pass effect 14

2、分 布 药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。 2、分 布 药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。 药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间及副作用、毒 性和组织的蓄积性都有密切关系

血浆蛋白结合率 药物向组织分布及蓄积 药物向中枢神经系统中的分布 胎盘屏障

血浆蛋白结合率 药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度 与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。 ①酸性药物主要与白蛋白结合； ②碱性药物主要与α1酸性糖蛋白或脂蛋白结合； ③许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合 这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。

结合率大于0.9，表示高度结合； 结合率低于0.2，则血浆蛋白结合很低。 注意： 对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量， 血药浓度骤增 两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血 浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。

药物向组织分布及蓄积 药物透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，属于被动扩散 一般认为分子量在200～800之间的药物容易透过血管微孔。 某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可逆的非 特异结合，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度。

药物向中枢神经系统中的分布 血—脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组织毛 细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为星形胶质 细胞包围。 这种结构使药物转运仅以被动扩散为主，取决于药物脂溶性和解离度。

esp. nonionized, lipid soluble 21

举例： 某些大分子、水溶性或解离型药物难于进入脑组织； 有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢； 而乙醚、硫喷妥等脂溶性很高的药物，则能迅速向脑内转运，血液中 浓度与脑内浓度几乎瞬间达到平衡，这些药物向脑内的转运仅与进入 脑内的血流量有关。

胎盘屏障 胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（Placental barriers ） 孕妇服药应非常慎重

3、代 谢 定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物代谢过程， 也可称为生物转化。 药物被代谢后： 3、代 谢 定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物代谢过程， 也可称为生物转化。 药物被代谢后： ①多数可能转化为无活性物质； ②也可能从原来无药理活性的物质转变 为有活性的代谢物； ③有时生成不同活性的代谢物； ④甚至有时可能生成有毒物质。

生物转化分为两相 Ⅰ相反应：包括氧化、还原或水解，主要由肝微粒体混合功能氧化酶 (细胞色素P450)以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非 微粒体酶催化。 Ⅱ相反应：为结合反应，许多经过氧化反应的药物可在相应酶催化下， 与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使活性下降并易于排 泄。

药物的代谢影响因素 1．年龄 胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的 敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人的药物代谢 功能也会降低。 2．遗传差异 不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一 药物的代谢存在极为显著的差异。 3．病理状态

4．药物诱导和抑制 许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直接关 系到药物的清除速率，改变药物作用的持续时间 与强度。 ①诱导剂：包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、 苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等 共同特点是：亲脂、易与细胞色素P450结合并具 有较长的半衰期。 ②抑制剂：包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼 和保泰松等

4、排 泄 定义：药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程称 为排泄。 途径：药物可通过肾、肺、胆囊、唾液、乳腺、汗腺排泄。

1．肾排泄 肾脏是最重要的排 泄器官 肾排泄是肾小球滤 过、肾小管重吸收 及肾小管分泌的总 和

(1)肾小球滤过：除了与血浆蛋白结合的药物外，游离药物及药物的代 谢物均通过肾小球滤过进入肾小管。 (2)肾小管分泌：包括两个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物， 一个分泌弱碱性药物。

(3)肾小管的重吸收： 肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散 ①脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢 ②药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄； ③尿液pH影响药物重吸收。 碱化尿液使酸性药物在尿中解离度增加，酸化尿液使碱性药物在尿中 解离度增加，重吸收减少

药物经肾小球滤过后部分在肾小管 重吸收，尿液的pH可影响重吸收

某些药物经肝脏转化为极性较强的水溶性代谢产物 后，也可自胆汁排泄。 2．胆汁排泄 某些药物经肝脏转化为极性较强的水溶性代谢产物 后，也可自胆汁排泄。 需具有一定的化学基团，极性较大，分子量在500- 5000

肝肠循环（hepatoenteral circulation） 由胆汁排入十二指肠的部分药物可再 经肠黏膜上皮细胞吸收，经门静脉到 肝脏后重新进入体循环。如洋地黄毒 苷

第3节 药代动力学基本原理 房室模型 速率过程 药代动力学参数及其意义 药代动力学参数计算

1、房室模型(compartment model) 定义：为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用房室模型 模拟人体，将人体分为若干房室。只要体内某些部位的转运速率 相同，均可归为一个房室，房室的划分与解剖位置或生理功能无 关 在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流 出，称为开放系统(open systems)。

一室模型 (one-compartment model) 是最简单的房室模型。 假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物在 血液和各组织器官达到动态平衡。

一室模型示意图： X0 给药量 K 消除速率常数 机体

二室模型 (two-compartment model) 假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程， 根据各组织器官的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室 和分布速率较小的周边室 ①中央室包括血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等血液供应 充沛的组织 ②周边室代表脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等血流供应较少的组织

二室模型 X0 K10 K12 K21 V1 V2

二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况 将属于二室模型的药物单次快速静脉注射，用血浆 药物浓度的对数对时间作图可得双指数衰减曲线。 ①初期血药浓度迅速下降，称为α相或分布相，主要 反映药物自中央室向周边室分布的过程； ②分布平衡后，曲线进人较慢衰落的β相或消除相， 它主要反映药物从中央室的消除过程。 二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况

药物在体内转运过程非常复杂，仅用 一室或二室模型还不能满意地说明药 物的体内过程，需用三室模型模拟。

2、速率过程 又称为动力学过程，反映了药物在体内空间转运速度 的特点。 通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，可 将药物在体内的转运过程分为一级、零级和米－曼速 率过程。

特 点： 消除速率与血药浓度有关，属定比消除 有固定半衰期 如浓度用对数表示则时量曲线为直线 一级速率过程 大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转 运，任一时刻体内药量的消除速率与体内药量的一次方成 正比。 特 点： 消除速率与血药浓度有关，属定比消除 有固定半衰期 如浓度用对数表示则时量曲线为直线

可用以下方程式表示： X为药物浓度，k为一级速率常数

血药浓度 C0 2 1 3 t 4 t 血药浓度 logC ke 斜率=－ 2.303 一级动力学消除的时量曲线

零级速率过程 药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力 学过程。 特点：主动转运，饱和限速 在临床常用药物中，苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢 过程属零级速率。

可用方程表示： 式中k为零级速率常数。

血药浓度 C0 2 1 3 t 4 t 血药浓度 logC 零级动力学消除 时量曲线

米－曼氏速率过程 定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低 浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于 酶系统饱和，表现为零级过程，称为米—曼氏速 率过程(Michaelis-Menten)

式子-dC／dt是指t时的药物消除速率，Vm是该过 程的最大速率，Km是米—曼常数，它表示消除速 率达到Vm一半时的药物浓度。 其公式为： 式子-dC／dt是指t时的药物消除速率，Vm是该过 程的最大速率，Km是米—曼常数，它表示消除速 率达到Vm一半时的药物浓度。 特点：当药物浓度远小于Km时，可用一级速率过 程近似计算；当药物浓度明显超过消除过程Km时， 可用零级速率过程近似计算。

3、药代动力学参数及其意义 半衰期 表观分布容积 清除率 药-时曲线与曲线下面积 生物利用度 稳态血药浓度

半衰期（half life ，t1/2 ） 定义：血药浓度降低一半所需要的时间。 特点：一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，而消除 速率常数成反比，因而半衰期为常数。

当停止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度 （或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。 Give 100 mg of a drug 1 half-life ………….. 50 2 half-lives………… 25 3 half-lives …….…..12.5 4 half-lives ………… 6.25 5 half-lives ………… 3.125 6 half-lives ………….1.56 当停止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度 （或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。

表观分布容积(apparent volume of distribution， Vd) 定义：表示按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积。 它并不真正反映任何一种体液的容积或一个生理空间。

Vd 表观分布容积 C = D / Vd Vd = D / C Vd = 体内药量/血中浓度 动物体重10kg A药10mg iv,血浓10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在血中 B药10mg iv,血浓 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 药物全身分布 C药10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到某脏器 实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”

Vd＜5L 表示药物大部分分布于血浆 Vd=10~20L 表示药物分布于全身体液 Vd>40L 表示药物分布于组织器官 Vd>100L 表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内

意 义： 在于反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分 的结合程度。 Vd的大小取决于药物的水溶性或脂溶性程度、与 血浆或组织结合及组织的血流。 ①低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低 的药物Vd较小，如水杨酸、磺胺、青零素及抗凝 药； ②高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多 的药物Vd较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、 奎尼丁及三环类抗抑郁药等。

清除率(Clearance，Cl) 定义：指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是 ml／min。 特点： ①只要k和V不发生变化，尽管体内药量随时间变化，Cl仍是一定值。 ②整个机体对药物的清除率等于肾清除率和肾外清除率之和， 后者包括胆汁、唾液、肺、皮肤及生物转化等。

药-时曲线与曲线下面积(area under concentration-time curve，AUC) 以时间为横坐标，以血药浓度为纵坐标作出的各种曲线。 药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程 度。

生物利用度 (bioavailability，F) 定义：是药物吸收速度与程度的一种量度 生物利用度可通过测定药物AUC表示吸收程度，用血药峰浓度 (Cmax)及达峰时间(Tmax)表示吸收速度。

注意： ①生物利用度取决于药物制剂的物理性质，包括溶解度、颗粒大小、 赋形剂等 ②主药含量相等，仅是化学上等值，并不能保证药物的吸收速率和吸 收量相等，治疗效果可以不一致 ③生物利用度检验是通过比较试验药品与标准药品的AUC、Cmax、 Tmax等三个参数是否有差异

稳态血药浓度(steady-state plasma-concentration，Css) 定义：若以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程 中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平 内上下波动，该范围即称为稳态浓度。 此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度(Css)max，最小值称为稳 态时最小血药浓度(Css)min。

稳态平均血药浓度(Css)是非常有用的参数，所谓平均并非最高值与最 低值的代数平均值。 而是指当血药浓度达稳态后，在一个剂量间隔时间内(0-τ)，血药浓度 曲线下面积除以时间间隔τ的商。

基本达到稳态浓度需要的时间： 即经 1 half-life ………….. 50%Css 2 half-lives………… 75 %Css 当用药总时间达到5个药物的t1/2时，血浓度已接近达到最大值的97%，可认为已达稳态。 给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间。

4、药代动力学参数计算 目前在临床药代动力学研究中最常采用的是房室模型分析。 首先需要判断应当采取的模型。可先用半对数纸作图，如见药－ 时曲线为一条直线，说明可能是一室模型；而如果药—时曲线由 不同斜率的几条线段组成，则表明可能是多室模型。

From PK to PD Pharmacokinetics Concentration vs Time Conc. Time Pharmacodynamics Effet vs Time Effect PK/PD Effect vs Time

练习题 选择题 1. 肝功能不良的患者用药时，需着重考虑到患者( ) A．对药物的转运能力 B．对药物的吸收能力 C．对药物的排泄能力 1. 肝功能不良的患者用药时，需着重考虑到患者( ) A．对药物的转运能力 B．对药物的吸收能力 C．对药物的排泄能力 D．对药物的转化能力 E．以上都不对 

2. 与药物吸收无关的因素是（ ） A．药物的理化性质 B．药物的剂型 C．给药途径 D．血药与血浆蛋白的亲和力 E. 药物的首过效应

3. 下列为肝药酶诱导剂的药物是（ ） A. 异烟肼 B. 华法林 C. 西米替丁 D. 利福平 E. 保泰松 

4. 药物与血浆蛋白的结合率高，则药物的作用（ ） A．起效快 B．起效慢 C．维持时间长 D．维持时间短 E . 以上都不是

5. 药动学是研究 ( ) A．药物作用的动力来源 B．药物本身在体内的过程 C．药物作用的动态规律 D．药物在体内血药浓度的变化 E．药物在体内的消除规律   

6. 下列关于药物吸收的叙述中错误的是（ ） A．吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程 B．皮下或肌注给药通过毛细血管壁吸收 C．口服给药通过首过消除而吸收减少 D．舌下或肛肠给药可因通过肝破坏而效应下降 E．皮肤给药除脂溶性大的以外都不易吸收

7. 下列关于一级消除动力学的描述，不对的是（ ） A. 血浆药物消除速率与血浆药物浓度成正比 B. 机体内药物按恒比消除 C. 一级动力学过程也称线性动力学过程 D. 半衰期恒定 E. 血药浓度高，单位时间内消除药量相应减少  

8. 决定药物每天用药次数的主要原因是( ) A．吸收快慢 B．作用强弱 C．体内分布速度 D．体内转化速度 E．体内消除速度

9. 一级消除动力学的特点是( ) A．恒比消除，半衰期不定 B．恒比消除 半衰期恒定 C．恒量消除，半衰期不定 D．恒量消除，半衰期恒定 E. 以上皆否

10. 吸收是指药物进入( ) A. 胃肠道过程 B. 靶器官过程 C. 血液循环过程 D. 细胞内过程 E. 细胞外液过程

参考答案 1.D 2.D 3.A 4.C 5.D 6.D 7.E 8.E 9.B 10.C

参考书 1. 《临床药物代谢动力学》 曾苏 主编 人民卫生出版社 2. 《临床药物代谢动力学》（第2版）刘克辛 韩国柱 主编 科学出版 社 1. 《临床药物代谢动力学》 曾苏 主编 人民卫生出版社 2. 《临床药物代谢动力学》（第2版）刘克辛 韩国柱 主编 科学出版 社 3.《临床药代动力学与药效动力学》（第4版） 罗兰德 (Malcolm Rowland)、Thomas N.Tozer、陈东生、 黄璞 主编 人民卫生出版社

参考文献 [1] 李秋,王珊. 药物剂型及给药途径的临床合理应用性分析[J]. 中国医 院药学杂志. 2011 (18)

参考文献 [6] 张嫡群,石晓伟,王云志. 药物代谢在新药研究中的作用[J]. 中国药学 杂志. 2006 (11)

网络资源 http://baike.baidu.com/view/473558.htm http://wenku.baidu.com/view/fbdee5ea998fcc22bcd10df9.html http://www.med66.com/html/2008/9/ya8800143850162980022618.h tml http://baike.baidu.com/view/2236866.htm http://wenku.baidu.com/view/fa08f84dcf84b9d528ea7a13.html