药品质量标准制订 第二军医大学药学院

Pharmaceutical Quality Specification 药品质量标准的制订 Pharmaceutical Quality Specification 制订药品质量标准的目的和意义 Why 什么是 药品质量标准 What 如何制订 药品质量标准 How

新药研发流程 制订药品质量标准的目的和意义 临床前研究 临床研究 试生产 正式生产 药品的质量标准和药品总是同时产生的， 生产工艺、药理学 质量控制方法 I、II、III、IV期临床试验 国药试字 国药准字 药品的质量标准和药品总是同时产生的， 并且始终伴随着药品的生产、流通、销售和使用

药品质量标准 Quality Specification of Drugs 国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。 临床研究用药品质量标准 暂行、试行药品标准 国家药品标准 企业标准

国家药品标准 *国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准。 *国家药品标准具有法律效力。 1 国家药品标准 *国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准。 *国家药品标准具有法律效力。 所有上市药品均应有药品标准，未全部收载于中国药典 局颁标准

2 临床研究用药品质量标准 研制的新药，为保证临床用药的安全和使临床的结论可靠，必须制订临时性的质量标准,并经国家药品监督管理部门（SFDA）药品审评中心批准 *仅在临床试验期间有效，并且仅供研制单位与临床试验单位使用

暂行、试行药品标准 3 试行药品 标准 暂行药品 标准 国家药品 标准 新药经临床试验或使用后报试生产时，这时制订的药品标准叫“暂行药品标准” 暂行药品标准执行两年后，如果药品质量稳定，该药经申请转为正式生产时，药品标准叫“试行药品标准” 试行药品标准执行两年后，如果药品质量仍然稳定，经SFDA主管部门批准转为“国家药品标准 ”

企业标准 由药品生产企业自己制订的药品质量标准，属于非法定标准，它仅在本厂或本系统的管理上有约束力 4 企业标准 由药品生产企业自己制订的药品质量标准，属于非法定标准，它仅在本厂或本系统的管理上有约束力 特点：内控标准，各指标不得低于(大都高于)法定标准的要求，主要是增加了检验项目或提高了限度标准 作用：企业创优、企业竞争、保护优质产品、以及严防假冒等；大型制药企业均有企业标准，且技术保密。

示例：云南白药 云南白药是江川县民间医生曲焕章于1902年首创。1955年以“曲焕章万应百宝丹” 向人民政府献方，据此献方由国家授权机关批准的专厂使用“云南白药”品名定点生产。 散剂、胶囊剂、酊剂、膏剂和气雾剂 云南白药保密规定：处方、生产工艺、 质量标准及其说明和实验研究资料 都属于国家秘密

制订药品质量标准的原则 安全：毒副反应小；有效：疗效肯定 针对性 生产工艺、流通、使用、剂型 先进性 安全有效性 安全：毒副反应小；有效：疗效肯定 针对性 生产工艺、流通、使用、剂型 先进性 应尽可能采用较先进的方法与技术；已有国外标准的药物，一般达到或超标准。 规范性 “安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”

药品质量标准的内容 一 名称 二 性状 三 鉴别 四 检查 五 含量测定 六 贮藏 药品质量标准的内容 一 名称 二 性状 三 鉴别 四 检查 五 含量测定 六 贮藏

一、名称 正文品种收载的中文药品名称系按照《中国药品通用名称》推荐的名称及其命名原则命名。 药典收载的中文药品名称均为法定名称。 药品名称 　正文品种收载的中文药品名称系按照《中国药品通用名称》推荐的名称及其命名原则命名。 药典收载的中文药品名称均为法定名称。 药品名称 通用名：国家卫生行政部门批准载入国家正式药品标准中的药品法定名称。 化学名：根据IUPAC命名原则 商品名：生产厂家在申请生产新药时注册的商品名称。

通用名：对乙酰氨基酚 化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺 商品名：泰诺林、百服宁

1) 原则上以INN命名原则（WHO发布）确定英文 名或拉丁名，再译成中文正式品名。 2) 对属于某一相同药效的药物命名，应采用该类药物的词干。 3) 天然药物提取物 其外文名根据其植物来源命名者，中文名可结合其植物属种名命名，如：Artemisininum青蒿素； 外文名不结合植物来源命名者，中文名可采用音译，如Morphinum吗啡 。 4) 盐类药品、酯类药品、季铵类药品、放射性药品等均有规定。

二、性状 （一）外观与嗅味 （二）理化常数 ．溶解度 ．熔点 ．比旋度 ．晶型 ．吸收系数 ．相对密度 ．馏程 ．凝点 ．折光率 ．粘度

（一）外观与臭味 无严格检测方法与判断标准，仅作一般文字描述。 外观差异不影响质量和疗效，可允许包容。 药品晶型、细度、溶液颜色对质量有影响时，应在检 查项下另作具体规定。 择要记述药品引湿、风化、遇光变质等与贮藏条件有关的性质。 正确记述药品本身固有的臭味。 记述特有味觉的药品，但毒、剧、麻药则不作味觉的记述。

通过对理化常数的测定，对药品进行鉴别和纯度检查，根据不同药品的具体情况，选定制订理化常数的项目。 （二）理化常数 通过对理化常数的测定，对药品进行鉴别和纯度检查，根据不同药品的具体情况，选定制订理化常数的项目。 溶解度 属药品的物理性质，通过测定可选定药品的溶剂及 在该溶剂中的溶解性能，可供精制或制备溶液时参 考，在特定溶剂中的溶解性能，应在检查项下另作 具体规定。 药品的近似溶解度以下列名词表示： 极易溶解（1g/ml：<1ml） 易溶 （1g/ml：1 〜 <10ml） 溶解 （1g/ml：10 〜 <30ml） 略溶 （1g/ml：30 〜 <100ml） 微溶 （1g/ml：100 〜 <1000ml） 极微溶解（1g/ml：1000 〜 <10000ml） 几乎不溶或不溶（1g/ml：10000ml不完全溶解）

（二）理化常数 溶解度

三 鉴别 可选用的方法 化学法 理化常数测定法 仪器分析法

常用鉴别方法的特点 化学法操作简便、快速，实验成本低，应用广，但专属性比仪器分析法差。 紫外光谱主要是有机药物的共轭系统产生的光谱，它可提供λmax、λmin、K（λmin/λmax）、E(1%)等参数。 红外光谱是分子的振动-转动光谱，分子中每个基团一般都有相应的吸收峰，且特征性强、操作简便、实验成本低等优点。 色谱法利用色谱保留进行定性，专属性强。

1 方法具专属性、灵敏性，便于推广； 2 化学法与仪器法相结合，每种药品一般选用2~4种方法进行鉴别试验； 3 尽可能采用药典中收载的方法。 鉴别法选择的基本原则

马来酸替加色罗的质量标准（草案） 马来酸替加色罗 Malaisuan Tijiaseluo Tegaserod Maleate 　　　 马来酸替加色罗 　　　 Malaisuan Tijiaseluo Tegaserod Maleate C16H23N5O·C4H4O4 417.46 本品为N- 正戊基- N´-[(5- 甲氧基吲哚-3)-亚甲基胺基]胍, 按无水物计算，含C20H27N5O5 不得少于98.5%。

【性状】 本品为淡黄色结晶性粉末，无臭味。 本品在二甲亚砜中易溶，在甲醇、丙酮中微溶，在水、二氯甲烷、乙酸乙酯中不溶。 熔点 本品的熔点（《中国药典》2010年版二部附录VIII Q 二差示扫描量热法）为189℃～191℃。

【鉴别】（1）取本品约2mg置试管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混匀，加入高锰酸钾溶液1滴，稍振摇，即可见到，溶液呈黄棕色。将此样品溶液置40℃水浴中加热5分钟，可见到有棕色沉淀产生。 （3）本品红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致 。

四、检查 检查项下包括安全性、有效性、均一性和纯度要求。 一般杂质的检查与方法 氯化物、硫酸盐、铁盐、砷盐、铵盐、重金属、酸碱度、溶液颜色、澄清度、水分、干燥失重、易炭化物 特殊杂质的检查与方法 均一性 均匀性、溶出度、释放度 安全性 热原检查、毒性试验等

杂质检查及其限度的基本原则 1、针对性 一般杂质：尽可能多做几项； 特殊杂质：选择1-2项进行； 毒性较大的杂质：严格控制 2．合理性 在新药质量标准的研究阶段，检查项目应尽量多做；但在质量标准的制定阶段，应根据实际情况合理确定检查项目及限度。

杂质检查方法的基本要求：研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化。 对于色谱法，还要研究其分离能力。比如，用该药加中间体的混合物、成品用强酸、强碱、光照、加热进行处理，然后，在既定的色谱条件下进行分离，以考察色谱法的可靠性。

马来酸替加色罗(100µg/ml)高温熔融破坏测定图谱(流速1ml/min) 1 马来酸替加色罗 2-19 为高温破坏后杂质

五、含量测定 　　含量测定项下规定的试验方法，用于测定原料及制剂中有效成分的含量。 一般可采用化学、仪器或生物测定方法。

选择含量测定法的基本原则 ①化学原料药（西药）的含量测定 应首选容量分析法。 　①化学原料药（西药）的含量测定 应首选容量分析法。 　　滴定终点的确定，应用适宜的电化学方法确定等当点的变色域，例如酸碱滴定可用电位滴定法。 　　如果无合适的容量分析法可选用时，可考虑用紫外分光光度法或色谱方法。

②制剂的含量测定　应首选色谱法。 在色谱法中采用率最高的是HPLC法，而GC法、TLC法则应用较少。 当辅料不干扰测定时，也可选用UV法。对于复方制剂常用HPLC法。 ③对于酶类药品　应首选酶分析法 抗生素药品　应首选HPLC法及微生物法　 放射性药品　应首选放射性测定法等等

④在上述方法均不适合时，可考虑使用计算分光光度法。 例如VitA的含量测定即采用了三点校正法。 使用该法时，对样品的预处理及允许使用该法的条件都作了规定。 在严格控制诸项条件的情况下，方可保证测定的准确度及精密度。 ⑤对于新药的研制 其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测定。

含量限度的确定 1、根据剂型 维生素B1口服用98. 5%，供注射用99. 0% 2、根据生产水平 硫酸长春新碱：92. 0%， 95 　　　　含量限度的确定 1、根据剂型 维生素B1口服用98.5%，供注射用99.0% 2、根据生产水平 硫酸长春新碱：92.0%， 95.0% 3、根据主药含量的多少 5µg（炔雌醇片），0.5g（乙酰水杨酸片）

一般含量限度： 主药含量较大， 　　　　　　　为标示量的95.0%～105.0%； 主药含量居中(含1～30mg)， 　　　　　　　为标示量的93.0%～107%； 主药含量小（含5～750µg）, 　　　　　为标示量的90%～110%， 　　　　　　　　　　或80%～120%。

六、贮藏 药品的贮藏条件需要通过药品稳定性试验来确定。 例如：是否需要避光， 是否需要低温贮藏等； 药品在一定条件下贮藏、多长时间仍有效，即有效期的确定。

药品稳定性试验的分类 ．影响因素试验 ．加速试验 ．长期试验 《中国药典》附录XIX C 原料药与药物制剂稳定性 试验指导原则

影响因素试验 　新药在申请临床试验前，暴露在空气中，接受强光照射、高温、高湿环境的考验，考察各项指标的变化。其目的是研究该药品的固有性质，为贮藏、处方和加工工艺提供资料。 （1）强光照射试验 2000-4000 lx照射5、10天。 （2）高温试验 60℃（40℃）放置5、10天。 （3）高湿度试验 　75%、92.5%的相对湿度放置10天。

加速试验 　新药在申请临床试验前，高温、高湿环境中贮藏，考察各项指标的变化。每月一次，若三个月无明显改变，即可作为申请临床研究的基本条件之一。其目的是在未取得室温留样稳定性结果之前，考察其在临床研究或试生产期间的稳定性，保证药品质量。 一般40℃、相对湿度75%下三个月进行加速试验。

长期试验（室温留样试验） 室温下按一定日期取样测定。其目的是考察药品的使用期限（或有效期）。对于三年考察无明显变化的药品，继续考察一年一次，以获得详细的稳定性资料。 室温留样稳定性考察一般与临床研究阶段平行。 自然条件下，0、1、3、6、12、18、24、36个月进行考察。

关于药品质量标准起草说明 1、概况 2、生产工艺与处方依据 3、标准制订的依据与理由 4、药品稳定性考察情况及有效期建议的说明 5、标准中尚存在的问题及今后的改进意见 6、列出主要的参考文献 注：起草说明的书写格式与研究报告不同，不能以综述性讨论代替。

原料药质量标准的起草说明应包括下列内容 ①概况：说明本品的临床用途：我国投产历史，有关工艺改革及重大科研成就；国外药典收载情况；目前国内生产情况和质量水平。 ②生产工艺：用化学反应式表明合成的路线，或用简明的工艺流程表示；要说明成品的精制方法及可能引入成品中的杂质。如国内生产采用有不同的工艺路线或精制方法，应分别列出，并尽可能注明生产厂家。

③标准制定的意见或理由：按标准内容依次说明（包括产品质量的具体数据或生产厂检验结果的统计）。对鉴别、检查和含量测定方法，除已载入药典附录以外，要根据现有资料（引用文献）说明其原理，特别是操作中的注意事项应加以说明。　 ④与国外药典及原标准进行对比，并对本标准的水平进行评价

新增制剂标准的起草说明还应包括 ①处方：列出附加剂的品名和用量，如国内生产有多种处方时，应尽可能分别列出（注明生产厂），并进行比较。 ②制法：列出简要的制备方法。 ③标准制定的意见和理由：除了与新增原料药要求相同外，还应有对制剂的稳定性考察材料并提出有效期建议的说明。

马来酸替加色罗质量标准（草案）起草说明 1．命名 2．性状 取实际样品观察 3．溶解度 4．熔点 5．鉴别 2．性状 取实际样品观察 3．溶解度 4．熔点 5．鉴别 （1）是由于马来酸的还原性，可使高锰酸钾还原变色，并产生二氧化锰沉淀。 （2）是利用替加色罗分子中的胍基与硫酸铜铵发生显色反应，进行鉴别。

　 6．检查 （1）一般杂质检查项　根据本品生产工艺过程，一般杂质检查项目共考察了干燥失重、炽灼残渣、重金属、砷盐、氯化物和硫酸盐，经检查，其中硫酸盐基本不存在，因此未订入。　 （2）有关物质 （3）有机溶剂残留量 　　照气相色谱法（《中国药典》2010年版二部附录V E），自行建立方法进行测定。甲醇不得过0.3%，乙醇不得过0.5%，二甲基甲酰胺不得过0.088%。 　　经三批样品检查,其有机溶剂残留量远低于规定限度,故未列入正文。

（4）干燥失重和炽灼残渣 各取本品0.5g，按《中国药典》2010年版二部附录Ⅷ的方法进行检查，均符合规定。 7. 含量测定 根据质量研究资料，在对本品原料药进行含量测定时，采用了测定生物碱类常用的容量分析方法，即非水滴定法测定含量。 Ⅷ

新药（化学药品）申报资料项目 第一部分 综合资料 第二部分 药学资料 第三部分 药理毒理资料 第四部分 临床资料 Ⅷ

第一部分 综合资料 1.新药名称（包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音。凡新制订的名称，应说明依据），选题的目的与依据，国内外有关该品研究状况或生产、使用情况的综述。 2.研制单位研究工作的综述 3.产品包装、标签设计样稿 4.使用说明书样稿 Ⅷ

第二部分 药学资料 5.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 6.确证化学结构或组分的试验资料及文献资料 第二部分 药学资料 5.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 6.确证化学结构或组分的试验资料及文献资料 7.质量研究工作的试验资料及文献资料，包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等。 8.质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。 9.临床研究用的样品及其检验报告书（申请临床时报送）或生产的样品3-5批及其检验报告书（申请生产时报送） 10.稳定性研究的试验资料及文献资料 11.产品包装材料及其选择依据 Ⅷ

第二部分 药学资料 5.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 6.确证化学结构或组分的试验资料及文献资料 第二部分 药学资料 5.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 6.确证化学结构或组分的试验资料及文献资料 7.质量研究工作的试验资料及文献资料，包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等。 8.质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。 9.临床研究用的样品及其检验报告书（申请临床时报送）或生产的样品3-5批及其检验报告书（申请生产时报送） 10.稳定性研究的试验资料及文献资料 11.产品包装材料及其选择依据 Ⅷ

第三部分 药理毒理资料 12.主要药效学试验资料及文献资料 13.一般药理研究的试验资料及文献资料 14.急性毒性试验资料及文献资料 15.长期毒性研究的试验资料及文献资料 16.局部用药毒性研究的试验资料及文献资料，全身用药的过敏性、溶血性、血管刺激性等试验资料及文献资料 17.复方制剂中多种组分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料文献资料 18.致突变试验资料及文献资料 19.生殖毒性资料及文献资料 20.致癌试验资料及文献资料 21.依赖性试验资料及文献资料 22.药代动力学试验资料及文献资料 Ⅷ

第四部分 临床资料 23.供临床医生参阅的药理、毒理研究及文献的综述 24.临床研究计划及研究方案 25.临床研究总结资料 Ⅷ

复习思考题 1、药品质量标准的分类？ 2、制订药品质量标准应遵循哪些原则？ 3、简述药品质量标准的主要内容。 4、简述药品稳定性试验的分类及目的。

研究型实验 药品质量标准的制订 1. 硝酸咪康唑盐酸小檗碱复方软膏的薄层色谱鉴别 2. 丹参素的有关物质检查 3. 贯叶连翘总黄酮有效部位的含量测定