输血与血栓 上海交通大学医学院附属瑞金医院 王学锋

输血治疗 有形成分 红细胞、血小板、白细胞 无形成分 白蛋白 、AHG、PCC、FⅨ、Cryo、IVIG、APC、AT、纤维蛋白胶、Fg

Contents 红细胞及血浆输注与血栓 1 2 微聚物导致血栓形成 凝血酶原复合物与血栓形成 3 静脉注射丙种球蛋白与血栓形成 4

红细胞及血浆输注与血栓

红细胞及血浆输注与血栓 急性失血、围手术期输血和各种原因造成的慢性失血 红细胞造成的血栓并不常见

红细胞输注 全髋置换术 n＝120 (Gray,等) 21个（17.5%）发生血栓形成 14例为小腿血栓，7例大腿和小腿同时发生血栓，其中3例发生非手术部位的血栓

易患因素 恶性肿瘤，具血栓病史、静脉手术或长期置管 血栓组8 /21个（38%）(+) 非血栓组12/99个 (12%) (+) （p﹤0.025）

红细胞输注量 血栓组 2.95±0.4 U 非血栓组2.03±0.2U（p﹤0.05） 全麻组发生血栓者（13/61）(3.54±0.4 U) 未发生血栓者(48/61)2.1±0.2U（p﹤0.05）

易患因素 老年患者 术后Hb＜100g/L 接受铂剂和紫三醇为基础的化疗 RBC输注有较高的血栓形成风险

妇科附件和腹膜恶性肿瘤n＝168, （Nadeem，等）其中71/168（42%）患者输注了RBC和（或）FFP 平均术中输注RBC 2.2U（1-6 U）和FFP 2.5U（2-4 U） 平均术后输注RBC 2.0U（1-5 U）和FFP 3.75U（1-8 U）

静脉血栓的发生率 RBC输注组和未输注组分别为5/46（11%）和 3/122（2.5%），p＝0.04 FFP输注组和未输注组分别是3/16 （19%）和5/152（3.3%），p＝0.04

性别影响 结直肠肿瘤 n＝14014 术后输血对其静脉血栓形成的影响(Kent,等) 男性接受输血和未输血的人数分别是1156和5683，发生静脉血栓的百分率分别是0.8%和0.7%，p＝0.85 女性接受输血和未输血的人数分别是1610和5565，发生静脉血栓的百分率分别是2.1%和0.9%，p≦0.01

围手术期同种异体输血只对女性有增加静脉血栓形成的风险 在未接受输血的患者，男女性别之间血栓的发生率没有差别

激素 雌激素促进肝脏凝血因子的合成 女性的HCT和血液粘度比男性低，输血后更易由于血粘度的改变导致血栓形成 经产妇易对输入的血液产生HLA的不匹配,受血者产生红细胞聚集而增加血栓形成的危险 输血，性别特异的炎症反应可以提高静脉血栓的发生率 炎症和凝血系统相互依存，APC成功治疗败血症

微聚物导致血栓形成

PLT、WBC、RBC碎片、变性蛋白及纤维蛋白 d 20～80um 保存时间的延长增多，与抗凝剂、采血方法和保存温度有关 输血滤器 d 170um 流经肺脏，阻塞毛细血管，肺微血管阻塞

肺毛细血管远多于气体交换所需数量 双重血供，肺动脉分支栓塞，吻合支开放，不影响肺组织的血液供应 巨噬细胞可以分解并吞噬微小血栓 肺微栓塞可以自行消除，不影响肺功能 大量、反复发生肺微栓塞，临床症状

大量保存期较长血液输注过程中，出现胸闷、气促、烦躁不安、呼吸困难 大面积肺间质完全栓塞，致CO2和O2交换障碍而死亡

凝血酶原复合物与血栓形成

适应证 肝脏疾病 维生素K缺乏 华法林过量 遗传性凝血因子缺乏 凝血因子VIII抗体

血栓形成是主要并发症之一 20例肝病，2例肺栓塞 12例HA用PCC，3例发生动脉血栓，6例发生肺栓塞 188例HB或肝病用后，20例血栓(11%) 74个中心221例HB用PCC后，7例DVT

Protein C, Protein S, Antithrombin III 血栓栓塞性并发症的原因 Intrinsic Pathway Extrinsic Pathway IX TF Pathway Tissue Factor + VII Contact X XI TF-VIIa PL Common Pathway XIIa HKa Prothrombin XIa PL (Tenase) IXa VIIIa PL F1+2 Coagulation may be initiated by vascular injury, however, multiple coagulation pathways are involved in the actual formation of clot. Vasoconstriction occurs immediately following vascular injury and is followed by platelet adhesion to collagen in the vessel wall exposed by injury. Subsequently platelet aggregation results in a platelet plug which is later strengthened by fibrin. Fibrin production may begin with the conversion of factor X to factor Xa. Factor X can be activated by means of two reaction sequences. One requires tissue factor (TF) which is exposed to the blood as a result of vascular injury. Because TF is not in the blood, it is an extrinsic element in coagulation, hence the name "extrinsic" pathway for this sequence. The catalytic action of TF is the central precipitating event in the clotting cascade. TF acts in concert with factor VIla and phospholipid (PL) to convert factor IX to IXa and factor X to Xa. The "intrinsic" pathway is initiated by the "contact" activation of factor XI by the XIIa/activated high molecular weight kininogen (HKa) complex. Factor XIa also converts factor IX to IXa and factor IXa in turn converts factor X to Xa, in concert with factors VIIIa and phospholipid (the “tenase complex”). However factor Xa is formed, it is the active catalytic ingredient of the "Prothrombinase” complex, which includes factor Va and PL and converts prothrombin to thrombin. Thrombin cleaves fibrinopeptides (FPA, FPB) from fibrinogen, allowing the resultant fibrin monomers to polymerize, and converts factor XIII to XIIIa which crosslinks the fibrin clot. Thrombin accelerates the clotting cascade by its potential to activate factors V and VIII, but continued proteolytic action also activates protein C which degrades Va and VIIIa. Adapted from: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW. Overview of hemostasis.Overview of the thrombotic process and its therapy. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW, eds. Hemostasis and thrombosis, 3rd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1994 p 9.1154-1155. Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW. Overview of the thrombotic process and its therapy. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW, eds. Hemostasis and thrombosis, 3rd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1994 pp 1154-1155. Goodnight S. Physiology of coagulation and the role of vitamin K. In: Ansell JE, Oertel LB, Wittkowsky AK, eds. Managing oral anticoagulation therapy, Gaithersburg: Aspen Publishers, 1997 pp 1-7. Xa XIII Va (Prothrombinase) Thrombin Protein C, Protein S, Antithrombin III XIIIa Fibrinogen Fibrin (weak) Fibrin (strong)

XIa Antithrombin IX IXa X Xa II IIa Fibrinogen Fibrin FVIIIa/Ca2+/Phospholipid X Xa FVa/Ca2+/Phospholipid II IIa Fibrinogen Fibrin

Activated IIa Thrombin VIIIa Va Protein S Protein C Activated IIa Thrombin Anti-coagulant effects IIa thrombomodulin Protein C Anticoagulant Pathway

静脉注射丙种球蛋白与血栓形成

IVIG 自身抗体产生 补体活化 抑制细胞因子活性 封闭巨噬细胞Fc受体活性 应用于多种自身免疫性疾病 免疫缺陷病和炎症性疾病的治疗

严重血栓事件 心肌梗死 深静脉血栓形成 视网膜中央静脉阻塞 肺梗死 中风

血栓形成机制 85％患者的血液粘度超过正常值上限 血小板计数增高 血小板聚集活性增加 白蛋白和Fg协同导致血细胞聚集增强 制品含XIa或抗磷脂抗体，导致输注后促凝活性增强 刺激局部合成促进血管收缩的细胞因子

46个患者518次输注IVIG，6个患者发生血栓（13％），一半发生在IVIG治疗过程中，其余发生在治疗后的1－8天 输注的总量和血栓形成没有明显相关性 本身有血栓形成的危险因素，如冠心病、糖尿病、老年人、高血压病、有血栓形成史以及高胆固醇血症等，更加注意

血栓形成的诊断

静脉栓塞的临床诊断 侵入性 静脉造影术 X-Ray 非侵入性 超声波检查 SOUND 阻抗式体积描记 125I 腿部扫描 125I

肺栓塞的临床诊断 侵入性 肺部血管造影 (参考标准) 非侵入性 肺部闪烁扫描 肺灌注扫描 Albumin99mTC 通气扫描 Normal Lung Pulmonary Emboli 肺部闪烁扫描 肺灌注扫描 Albumin99mTC 通气扫描 127Xe / 8lmKr

Arterial: platelet-based (white)thrombus Types of Thrombosis Arterial: platelet-based (white)thrombus Platelet-VWF interactions critical Associated with end-stage atherosclerosis Venous: Fibrin-based (red) thrombus Coagulation factors critical Venous stasis

筛选试验 血小板功能测试 凝血酶生成潜力测定

血小板功能测定 PFA-100

凝血酶生成潜力测定

Thrombin Generation all clinical states influencing thrombin are reflected by the ETP Thrombin (Factor IIa) the central enzyme of coagulation Iniitiation of coagulation Amplification … Propagation…

凝血酶是血液凝固的核心酶 增加血栓风险的任何机制都增加凝血酶的产生 增加出血风险的任何机制都减少凝血酶的产生 凝血酶的增加，有利止血，但增加血栓倾向　 实时的凝血酶测量是一个很好的评估止血功能的工具　

ETP: Thrombin Generation Assay ETP - area of the thrombin generation curve 90 a measure for concentration and time of action 60 Thrombin activity [nM] 30 5 10 15 20 25 Time (min) Lag-phase ~ Clotting time H. C. Hemker et al., Thromb Haemost 1993

TIA 548 缺血性脑梗死和心肌梗死的危险信号。如未经治疗任其自由发展，1/3病人在数年之内有发生完全性脑梗死的可能。

PPP (0.5pM Innovin/4µM PPL)±TM/APC 不服用口服避孕药 服用口服避孕药 当口服避孕药时产生APC抗性 TM: 血栓调节蛋白,与凝血酶共同作用的蛋白C激活因子 APC: 活化蛋白C Innovin: 一种促凝血酶原激酶，可将凝血酶原酶转变为凝血酶 PPL: 促凝血磷脂 ETP升高 (没有观察到凝血酶原时间 PT)

排除诊断

纤维蛋白原的构造Structures of Fibrinogen Yang Z, et al. PNAS 2000;97:3907-3912. α- chain D E Fp B Fp A

由纤维蛋白原生成的纤维蛋白单体 (Fibrinogen →Fibrin monomer Formation) α- chain D E Fp B Fp A Fibrinogen α- chain D E Fp B Fp A Fibrin monomer Fibrinopeptides Thrombin

由纤维蛋白单体生成的稳定型纤维蛋白 (Fibrin monomer→ Fibrin Formation) XIIIa Ca 稳定型纤维蛋白 (Crosslinked fibrin) D E D E D E D E D E D E D E D E D E D E D E D E

纤维蛋白的分解 (Fibrinolysis) 交联纤维蛋白降解混合物 纤维蛋白（fibrin） Plasmin D E D DD D E DD/E DY/YD YY/DXD E fdp (源于纤维蛋白) D-D是混合物中的最小片段

输血导致血栓的预防

对策 手术中减少出血 使用局部麻醉 改善手术方式 提高手术技巧

晚期恶性肿瘤，输注红细胞及血浆将提高静脉血栓和肺梗死的发生危险分别提高5倍和7倍 临床没有活动性出血的证据，输血应该慎重进行 维持血红蛋白≤80g/L及INR≥1.8较为合适

使用白细胞滤器 遇高效价冷凝集素时将血液复温后输注

PCC致血栓重在预防 ①原发疾病，身体状况 肝病患者、血栓前状态者、手术后、新生儿、糖尿病患者等的并发症发生率高 ②药物 鱼精蛋白，抑肽酶两者如与PCC同时使用，则会增加血栓性并发症的发生 ③快速、大剂量、反复的PCC输注可增加血栓形成的危险性

制剂“血栓形成活性”检测 ①非活化部分凝血活酶时间（NAPTT）或制剂与空白对照的比值测定（NPRTA）判断接触因子、FX和FXI的活化状况 ②凝血酶生成时试验（TGT）测定FX活化状态 ③纤维蛋白原凝固时间（FCT）直接测定凝血酶的活性 剔除部分有潜在危险性的制剂

PCC治疗时，应对患者血栓前及血栓形成状态进行检测，监控凝血指标，防止凝血酶原时间（PT）和凝血酶时间（TT）等凝血指标的过分缩短

IVIG形成血栓事件 风险评估 输注浓度≦5％ 开始输注≦0.5 mL/kg/h 最大≦4 mL/kg/ h 无菌注射用水配置制剂

血栓形成者，每天剂量需减少，用药相应延长，即由1g/×2d改为0.4g/×5d 输注速率不超过10g/h。 阿司匹林、口服抗凝 高丙种球蛋白血症，注意血液粘度改变

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