antibiotic 抗生素 susceptible 敏感的 strain 种 penicillin 青霉素 substrate 底物 irreversible 不可逆的 transpeptidase转肽酶 vancomycin 万古霉素 peptide 肽 pathogenic 致病的 streptomycin 链霉素 tetracyclines 四环素

quinolones 喹啉 gyrase 促旋酶 replication 复制 catalyze 催化 metabolic 代谢的 sulfa 磺胺 compound 化合物 enzymatically 酶促地 coenzyme 辅酶 folic acid 叶酸

synthesizing 合成 conjugation 接合 transduction 转导 transformation 转化 derivatives 衍生物 hydrolytic 水解 pharmaceutical 药学的 inhibit 抑制 modification 修饰

pharmaceutical 药学的 inhibit 抑制 modification 修饰 affinity 亲和力 restrict 限制 accuracy 精确性 reverse transcriptase 逆转录酶 mutation 突变

variant 异变体 target 靶，定目标 underscore 强调 potential 潜在的，可能的

人类展望 不断加剧的抗生素抗性问题 1.抗生素的基本概念 2.抗生素的历史及抗性问题的现状 3.抗生素的作用机理 人类展望 不断加剧的抗生素抗性问题 1.抗生素的基本概念 2.抗生素的历史及抗性问题的现状 3.抗生素的作用机理 4.抗性产生的机理及应对措施

抗生素有狭义抗生素和广义抗生素之分

狭义抗生素:由微生物（包括细菌、放线菌、真菌等）产生的在低浓度条件下，对特异微生物（包括细菌、真菌、立克次体、支原体、衣原体等）的生长有抑制作用的次级代谢产物或化学半合成法制造的相同的和类似的化合物。

广义抗生素： ①由微生物产生的抗菌及抗其他病原微生物的物质； ②与微生物产物相同的化学合成物。即首先发现于微生物代谢物中，如氯霉素； ③以微生物产物为原料，经化学反应所得的衍生物或盐类； ④由以上三种来源的驱虫物质。

现代抗生素定义：一切由某些微生物产生的，能抑制微生物和其他细胞增殖的化学物质。 返回

抗生素的发现历史 1928年，弗莱明在英国伦敦圣玛丽医院发现提纯20世纪最伟大的药物——青霉素——一种可以抑制实验室内葡萄球菌的青绿色霉。 1940年败血症的盛行使抗生素的研究掀起一股热潮。1943年青霉素完成了商业化生产并正式进入临床治疗。

虽然青霉素对感染产生了不可思议的作用，但肺结核仍然是当时棘手的绝症。直到1952年，瓦克斯曼发现了第一个能够有效治疗人类肺结核的药物——链霉素，从而对肺结核的治疗迈出一大步。 随后，氯霉素（1947年）、新霉素（1949年）、土霉素（1950年）、红霉素（1952年）、四环素（1953年）、头孢菌素（1959年）、喹诺酮类（1980年）……也都相继被发现。

在一段时期内,人们曾普遍认为，人类健康将不再受到严重的细菌感染的威胁。 由细菌引起的疾病，如结核病、肺炎、淋病以及其它疾病都能够被至少一种抗生素治愈。 结果真的如此吗？

与日俱增的抗性问题 时过境迁，现在有越来越多的由新型细菌感染所造成的死亡病例，而我们对这些病例出现的预警机制还很不完善，这是一个不容忽视且令人痛心的问题

加拿大魁北克省舍布鲁克大学附属医院的专家日前透露，从2003年年初至今，一种普通的肠道细菌——梭状芽孢杆菌历经两年变异，已成为致命的“超级病菌”，它可引起65岁以上老年人和服用抗生素的病人产生严重痢疾，并最终致死。 该病菌已使这家医院的100名病人死亡，如不采取紧急行动，这种“超级病菌”很可能会引发一场致命传染病的蔓延。

最近几年出现了一批抗万古霉素的新型致病菌。这些抗性菌株常常居住在医院的病房中，造成了越来越多难以治愈的医源性传染病的发生。 对抗万古霉素菌种的自然选择作用，普遍认为是由动物饲料中相关抗生素的广泛使用所造成的。 目前，传染病专家们已经开始敦促医院进一步健全卫生服务体系，并向议员们施压，出台相关的法律，禁止在农业生产上使用抗生素。研究人员也已经修改了万古霉素的部分化学结构，生产出若干类万古霉素衍生物，以期杀灭对万古霉素有抗性的细菌。

有关专家在强调医院加强清洁工作的同时，再次将目光投向了滥用抗生素这个日益被世界各国重视的话题上。 制药公司也在不断地研制新型的抗生素类物质，它们的研究重心也转移到其它物质上来。 返回

抗生素的特性 抗生素能够选择性地杀灭细菌细胞而不对宿主（人体细胞）构成伤害 多数抗生素都是天然产物，是由某些微生物产生的，以杀灭其周围的微生物 抗生素通过改变细菌的某些特定的代谢活动而发挥作用，而不累及真核细胞 实验证明，细菌细胞中有很多靶酶是最容易受到抗生素的攻击的

抗生素的作用目标 合成细菌细胞壁的酶促反应 催化细菌内部特定代谢反应的酶系 与细菌遗传信息复制、转录、翻译及调控系统相关的因子

1.合成细菌细胞壁的酶促反应 转肽酶是由一系列同功酶构成的酶家族，它催化细菌细胞壁合成过程中的“横向连接”反应，赋予细胞壁以刚性。一旦这种“横向连接”反应因转肽酶被抑制而停止，细胞壁也就不会合成。

两种抑制细胞壁合成的途径 直接抑制：抑制转肽酶的活性中心，使之不能与酶的作用底物——肽链结合（如青霉素） 间接抑制：屏蔽转肽酶作用底物上的相关基团，使之不能与酶结合（如万古霉素）

青霉素：与转肽酶的活性位点以共价键 相结合，这种结合是不可逆的。 万古霉素：转肽酶的底物肽链的终止序 列通常是由两个D型丙氨酸组成的二肽 结构。这种结构能够促使万古霉素与肽 链的结合，从而达到间接抑制转肽酶活 性的目的。

为了实现对万古霉素的抗性，细菌细胞必须合成一个旋光性呈现交替排列的氨基酸序列，使得药物无法与之结合。这是一个很复杂的过程，它需要获得一系列新的酶的功能（获得功能性突变）。 由于实验证明了细菌在万古霉素作用下最不容易产生抗性突变，故这种抗生素被视为治疗细菌传染性疾病的最后手段。

2.催化细菌内部特定代谢反应的酶系 磺胺药是有效的抗菌素。因为它与一种化合物PABA（对氨基苯甲酸）非常相似，细菌正是利用这种物质经酶促反应将其转化成细菌代谢所必须的辅酶——叶酸。由于磺胺与PABA非常相似，细菌就会把磺胺误当作PABA加入代谢途径，从而无法合成叶酸，代谢也就无法进行，致使细菌死亡。 人体因为缺乏叶酸合成酶，故不能自身合成叶酸，而是要从饮食中直接获得叶酸，所以磺胺药物对人体的代谢没有影响。

3.与细菌遗传信息复制、转录、翻译及调控系统相关的因子 链霉素和四环素都能与原核细胞的核糖体结合，对真核细胞的核糖体则不起作用 喹啉是一种稀有的完全由人工合成的抗生素，它可以抑制细菌DNA复制时所需的DNA促旋酶的活性，阻止DNA的复制

为了减小药物对人体的毒副作用，科研人员巧妙地利用了原核细胞与真核细胞在遗传信息储存和表达机制等方面的不同，发明了一大批新型的抗生素类药物。 返回

抗性产生的机理及应对措施 细菌抗药性的产生是达尔文自然选择理论的最好诠释。抗生素的广泛使用（包括滥用）在杀灭了敏感的细菌细胞的同时，又使极少数的对药物有抗性作用的细菌个体幸存下来，并使后者在新的生态位上稳坐如山。这是瓶颈效应的一个鲜明的体现。

结果不难想象，包括能够导致肺炎、结核病、败血症的细菌在内的几乎所有致病微生物都会产生具有抗药性的变种，并不断发展、壮大，从而对人类的健康构成新的威胁。 很多传染病专家预言，这些问题将在接下来的几年里变得更加尖锐，那些曾经被治愈的疾病导致新的灾难的可能性也将大幅度增加。

细菌对青霉素的抗药性 青霉素是一种β－内酰胺，它包含一个由4个原子组成的β－内酰胺环。

早在1940年，研究人员就发现某些细菌拥有一种名为β－内酰胺酶（也称青霉素酶）的酶能够打开内酰胺环，使得青霉素对该细菌不再起作用。

当青霉素在第二次世界大战期间作为一种抗菌素被首次发现并使用的时候，人们还没有发现有哪一种病原菌具有编码β－内酰胺酶的基因。而今，编码β－内酰胺酶的基因已经出现在多种能感染人体的病原菌之中。这种β－内酰胺酶的产生正是这些细菌对青霉素抗性的根本原因。

Question: 这些菌种是如何获得这个基因的呢？

科学家们研究证实：编码β－内酰胺酶的基因非常容易从一个细菌传播给另一个，这种传播不仅发生在种内，而且可以发生在种间。 传播的途径有很多，包括接合……、转导……、转化……

为了阻止由于β－内酰胺酶而造成的青霉素失效，药物学家曾尝试合成出能够抵御β－内酰胺酶的水解作用的新型青霉素。 结果怎么样呢？

正如很多人所料，新型青霉素发明不久，含有能水解新型青霉素的β－内酰胺酶的细菌就产生了。 原因何在？ ——自然选择导致进化的结果。

英国专家曾说，编码细菌β－内酰胺酶的基因仅仅一个碱基的改变就可以导致花费一千万美元的新药研究成果付诸东流。 怎么办呢？

有人提出了这样一个建议： 采用两种不同作用的药物来治疗细菌感染的病人： 一种药物是类似青霉素的抗生素来抑制细菌的转肽——直接作用 同时用一种酶抑制剂来抑制β－内酰胺酶的作用——间接作用

细菌抗药性的机理还很复杂 并非所有的抗青霉素的细菌都是β－内酰胺酶的作用。 有些细菌的抗药性在于它们对其细胞壁进行了修饰从而阻挡了抗菌素的进入； 有的细菌具有抗药性是因为抗菌素进入细菌细胞后会被有选择地排出。

细菌抗药性的机理还很复杂 还有的细菌对其转肽过程进行了化学修饰从而不再能够和抗生素紧密结合。 比如：细菌性脑膜炎是由奈瑟氏菌属脑膜炎球菌引起的，该细菌确实含有β－内酰胺酶，但研究证实：该细菌具有抗青霉素的真正原因在于其转肽过程被化学修饰，使得青霉素因为。失去了与之的亲和力而不起作用

抗药性的问题不仅存在于细菌性疾病中 目前，抗药性问题还成为治疗艾滋病过程中的一大难题。 细菌DNA的转录通常具有高度的准确性。而与之不同的是，艾滋病病毒的逆转录则常常会发生大量错误而导致高频率的突变。伴随着病毒的快速繁殖，这种高频率的突变就使得抗药的突变体很可能出现在患者体内。

结束语 如果说抗生素的发明是人类向细菌进军的一个重大胜利,那么细菌抗药性的产生则是人类又在面临的一个新的挑战.老一代抗菌药的临床寿命越来越短,耐药菌的发展速度则令人触目惊心。每开发一种新的抗菌药一般需要10年左右，而一种耐药菌的产生只需要2年，抗菌药的研制速度远远赶不上耐药菌的繁殖变异速度。更不幸的是，细菌可以在人群中传播，即使从未用过抗菌药的人同样可能成为滥用抗菌药的受害者。

结束语 细菌的耐药机理尚有很多问题未被阐明，这其中的奥秘正等待着我们去探索！