人用医药产品委员会主席/兽用药品委员会质量工作组 活性药物成分 质量相关的法规要求 北京， 2010年3月 Jean-Louis ROBERT 国家卫生实验室 卢森堡L – 1011 人用医药产品委员会指派的成员 人用医药产品委员会主席/兽用药品委员会质量工作组

要讲的议题 相关物质 剩余溶剂 遗传毒性杂质 剩余金属催化剂/试剂 总论 – CTD-Q 生产: 活性药物成分的原始材料 杂质 稳定性 欧盟评定政策：已知的活性物质 结论 支撑：参考有关指南 应用文件CTD-Q结构 决策树识别/鉴定杂质 遗传毒性杂质的结构作为例子

S.1 总论 S.1.1 术语 S.1.2 结构 S.1.3 一般性质 物化性质 影响药理功效的性质 …………..

S.2 生产(1) S.2.1 制造商 S.2.2 生产过程和过程控制的描述 S.2.3 材料控制 流程图 序列程序叙述 规模、范围、产量… … S.2.3 材料控制 活性药物成分的原始材料 生物学起源，包括病毒安全性的所有材料方面的信息

S.2.3 生产：活性药物成分的原始材料（2） 申请者的提议和理由 充分说明特性 把活性药物成分的原始材料作为一个重要的结构片段并入活性成分的结构中 申请者的提议和理由 充分说明特性 除非在欧洲药典中，否则一步合成这种描述是不能接受的（有待证明是否符合欧洲药典的专著） 必须提交供应商的名字 同时描述合成和药品生产质量管理规范的依从性(ICH Q7)

S.2.3 生产：活性药物成分的原始材料 只有流程图 详细描述 活性物质 原始材料3 活性物质 原始材料 活性物质 n 活性物质原始材料

举例：布洛芬 N-正丁基布洛芬是布洛芬的杂质（正丁基苯出现在原始材料异丁苯中） 异丁苯 布洛芬

Résolution test

S.2 生产(2) S.2.4 对关键步骤和中间体的控制 S.2.5 过程验证和/或评估 S.2.6 生产过程开发 提供检测和验收标准 消毒过程 S.2.6 生产过程开发 开发过程中在生产中发生的改变（临床前的、临床的和商业的） 如，开发一个设计空间以及实时延时释放检测。

S.3 特性描述 S.3.1 阐述结构和其他特性 充分阐明或参考一个药典标准 S.3.2 杂质 杂质的分类 有机杂质，无机杂质和剩余溶剂 原料药杂质： 过程（合成）和药物相关的杂质（降解）； 药物产品杂质： 降解产物

杂质：一般考虑 化学和安全方面的考虑 术语表 遗传毒性杂质检测 剩余金属催化剂/金属试剂 ICH 指南的Q3A (R), [Q3B (R)], Q3C 是控制活性成分和医学产品中的杂质的总标准 化学和安全方面的考虑 术语表 初步范围：新的活性物质和相应的产品 扩展现有的活性物质和相应的医药产品 欧洲药典：一般专著（如制药用物质）和章程 新的合成可以生成新的杂质（杂质属性） 不一定合格 此外，欧盟指南 遗传毒性杂质检测 剩余金属催化剂/金属试剂

Q3A/B(R) 和Q6A 所做的补充 Q3A-B: 讲述杂质的化学和安全方面并定义不同的临界值 报道 识别 鉴定

杂质列表 每个指明被识别了的杂质 每个指明未被识别了的杂质 任何未指明的杂质，但是验收标准< 识别临界值 总杂质 剩余溶剂 无机杂质

临界值（活性物质） 每日平均剂量 < 2g 每日平均剂量 >2g 报道临界值 > 0.05% > 0.03% 报道临界值 > 0.05% > 0.03% 识别临界值 > 0.10% 或 > 0.05% 每日摄入1.0 mg, 每次都要低于此剂量 鉴定临界值 > 0.15% > 0.05% 每日摄入1.0 mg, 每次都要低于此剂量

ICH指南范围之外的活性物质 对于在ICH指南之外的活性物质： 欧洲药典： 申请者在为适当的临界值辩护的时候，应该考虑活性物质的性质、每天最大剂量、治疗时间以及分析方法的性能。 欧洲药典： 由化学合成获得的多肽类中的有机杂质： 报道临界值: > 0.1% 识别临界值: > 0.5% 界定临界值: > 1.0%

对杂质的科学讨论 潜在的杂质：可能产生于生产或储存过程中的杂质。它可能或不可能出现在新原料药中。 阴性结果也会很有用！ 对实际的和潜在的杂质的总结（合理的科学评估） 潜在的杂质：可能产生于生产或储存过程中的杂质。它可能或不可能出现在新原料药中。 基于风险的方式（同样见ICH Q9 ） 申请者以合成、使用的试剂和稳定性等为基础进行了彻底的讨论… … 对所做的实验室研究进行总结以发觉杂质 阴性结果也会很有用！ 讨论临床前和临床试验中发现的杂质属性：必须鉴定高于鉴定临界值的杂质

明确杂质：纳入或排除杂质的基本原理 科学知识/理解活性物质的生产过程 了解杂质是如何产生的 确立一个控制策略 详细说明活性物质的原始材料 在中间体控制杂质而不是在最后的活性物质 确定影响杂质属性的主要过程参数 过程控制 提纯步骤：影响最后活性物质杂质的属性 了解降解路径

提醒：控制策略(ICH Q10) 一组计划好的起源于当前产品和对过程的理解的控制确保工艺性能和产品质量。控制包括与原料药和药物产品材料和成分、完成的产品说明、相关的方法以及监查和控制频率相关的参数和属性。 考虑每个单位操作，也考虑整个控制策略

杂质的验收标准 验收标准建立在 相关的开发数据 对用于毒物学和临床研究的活性物质的检测数据 源于长期和快速稳定的数据 预期的分析和生产可变性范围 获得的实际结果应该成为确立验收标准的主要基础 验收标准不应该高于鉴定水准

报道批次杂质的含量 为临床、安全和稳定性检测以及代表所提议的商业性过程的批次提供结果. 需要报道>报道临界值 批次: 报道的详细信息 身份/大小 生产日期和地点 生产过程 杂质单个含量以及总含量 批次的使用 对所用的分析性程序的参考

新杂质 识别和鉴定用的决策树 (ICH-Q3A R2) 当超过临界值的时候，描述对杂质鉴定和识别的考虑 在开发后期阶段或授权后出现新的杂质时建议该做些什么。

剩余溶剂: Q3C 剩余溶剂: Q3C 确定溶剂的安全限制 (类别 1, 2, 3 ，溶剂 (4) ) 选项1建立在浓度上 选项2 建立在MDD和 PDE上 当验收标准等同于安全限制时（如NfG中所指示的）：不需要任何理由（选项1）

任何情况下，对最后活性物质中的第一类溶剂的限制应该符合NfG的要求，即使最初并不是用作溶剂。 剩余溶剂: Q3C 第一类溶剂 任何情况下，对最后活性物质中的第一类溶剂的限制应该符合NfG的要求，即使最初并不是用作溶剂。 例如，苯: - 作为原始材料（合成） - 作为污染物，如甲苯 - 一个化学反应的副产品

剩余溶剂: 人用药品委员会意见书的一些评论 第二类溶剂 作为一个原则: 要么在中间体要么在活性物质中进行常规控制; 合成的最后一步: 常规控制最后的活性物质 最后一步之前: 如果在合适的中间体或活性物质中<10% ，就不需要常规控制。

遗传毒性杂质 联合安全工作组和质量工作组“对遗传毒性杂质的限制的指南” 基础: ICH Q3A/B 指南: 2006年出版 2007年一月生效 基础: ICH Q3A/B 指南: “对于已知非常有效或者产生毒性或非预期的药理作用的杂质，其分析程序的定量-检测极限应该与杂质应该控制的水平相称。

遗传毒性杂质 范围 新的活性物质 当评估合成路线、过程控制和杂质属性并不能合理地保证不会引入新的或更高的GTI水平来与当前欧盟授权的并含有相同活性物质的产品相比较（同上变更）时， 要对现有的活性物质进行新的申请 不必回顾地应用到授权的产品，除非有一个特定的理由要考虑

遗传毒性杂质 原则 根据现有的遗传毒性数据或当前的结构警戒来进行识别遗传毒性能充分证明临界值相关的机制 遗传毒性不能充分证明临界值相关的机制 毒物学有关的临界值: TTC 值: 1.5 µg/天

遗传毒性杂质 制药所要考虑的 试图避免遗传毒性试剂 限制(如有)中间体而不是最后的活性物质 介绍一个特定的提纯步骤（破坏遗传毒性杂质） 申请者为遗传毒性杂质的可能存在或不存在辩护时，进行评估 与安全专家讨论/合作很重要

遗传毒性杂质 安全工作组-质量工作组的问与答 2008年6月发行了修订本 问与答文件的目的是澄清并协调对遗传毒性杂质的限制的指南 处理7个关键领域

遗传毒性杂质 “关注的理由”: 如果活性物质的生存程序基本未变，那么就不需要对一个遗传毒性杂质的可能存在进行再次评估。然而，一个新的知识可能象征一个先前未知的“关注的理由”。 如甲磺酸盐

金属催化剂/金属溶剂 为可能出现在制药物质或药物产品中的金属催化剂或金属溶剂推荐一个可接受的浓度限制。

金属催化剂/金属溶剂 欧洲药品评估局/145858/2006 总论 与ICH Q3C对剩余溶剂有同样的原则 对比食品添加剂，方式比较保守 3 类 对1B这一类的类别限制 报道与ICH Q3C类似 (对现有产品)执行5年

金属催化剂/金属溶剂 概念 一类金属: 中毒可能性很高的金属 二类金属:中毒可能性较低的金属 三类金属: 没有严重毒性的金属 已知的致癌物质 二类金属:中毒可能性较低的金属 营养性微量金属，常见于食品和食品添加剂 三类金属: 没有严重毒性的金属 环境、植物和动物中普遍存在 不必进行基于健康的暴露限制 经口、肠胃和吸入暴露进行了区别 (一类)

金属催化剂/金属溶剂 期望: 用合适的方法能控制有关的剩余金属 药典的重金属检测通常不被接受 国际仍在对方法学和限制进行进一步的讨论。

设定规格 – 控制杂质的注意事项 原料药: 合成会影响最后产品中特定杂质的产生，那么在合成中确定过程参数 (CQP) : 引入一个特定的进程内的控制：加紧 pH 范围。 引入一个特定的提纯步骤，如在TTC间限制潜在的遗传毒性杂质 (降解这种杂质)。

合成茚地那韦硫酸盐

设定规格: GTI (情景为中心的授权产品) 最终的活性物质 中间体 II + 化合物III 化合物 IV 可疑的 GT 化合物 III < 百万分之十 (检测极限) < TTC (目标)

S.4 控制原料药 S.4.1 规格 S.4.2 分析程序 S.4.3 分析程序的验证 S.4.4 批次分析 S.4.5 规格的理由

S.5 材料的参考标准 充分说明特征 药典标准

S.6 容器关闭系统 简单描述散装货柜关闭系统

稳定性 (1) S.7.1 稳定性摘要与结论 S.7.2 批准后的稳定性方案和稳定性保证 S.7.3 稳定性数据

S.7 稳定性 (2) 气候带 I/II的欧盟 根据ICH的储存条件 指导方针: 原则上，对新活性物质和现有的活性物质的要求没有区别。 ICH 1A (R2): 新活性物质 CHMP: 源于ICH指南的现有活性物质 原则上，对新活性物质和现有的活性物质的要求没有区别。

稳定性：储存条件 一般情况 * 由申请者决定长期的稳定性研究是否在25°C ± 2°C/60%相对湿度± 5%相对湿度或 30°C ± 2°C/65%相对湿度± 5%相对湿度下开展。 对于后者，在中间情况下不需要产生额外的数据。 研究 储存条件 提交时数据涵盖的最小时间段 长期* 25°C ± 2°C/60%相对湿度± 5%相对湿度或 30°C ± 2°C/65%相对湿度± 5%相对湿度 新活性物质1年 Exi. AS: 6个月 (选项a和b) 中间的 6个月 加速的 40°C ± 2°C/75% 相对湿度± 5%相对湿度

稳定性：储存条件 冰箱 研究 储存条件 提交时涵盖的最小时间段 长期的 25°C ± 2°C/60%相对湿度 ± 5%相对湿度 新活性物质1年 Exi. AS: 6个月 (选项a和b) 加速的 6 个月 研究 储存条件 提交时涵盖的最小时间段 长期的 -20°C ± 5°C 新活性物质1年 Exi. AS: 6个月 (选项a和b)

稳定性: 进一步考虑 定义再次检测阶段 药典 物质:专著包括合成和降解产品：如果没有再次检测日期，那么在医学产品中，生产之前批次就必须立即得到控制。

宣布储存条件 (CPMP) 当表明稳定性时的检测条件 要求的标签 相关时额外的标签 25°C/60%相对湿度 alt. 30°C/65%相对湿度 40°C/75%相对湿度 无 勿冷藏或冰冻 25°C/60%相对湿度和 30°C/60%RH (间歇) 或 30°C/65%相对湿度 勿储存在 30°C以上 勿储存在 25°C以上 5°C±3°C 储存在 2-8°C 勿冰冻 低于 0°C 储存在冰箱

设定规格：进一步的意见书 剩余溶剂、重金属和遗传毒性杂质的和谐方式 合成的最后一步 合成最后一步之前 …..

欧盟的评估政策 (已知的活性物质) 从制药质量来看，新的活性物质和“现存或已知的”活性物质（以及它们相应的产品）之间没有区别 当ICH 或CHMP所采取的相关的指南或政策已经被采用时，欧洲药典还是对这一点进行了强调： 杂质 剩余溶剂 遗传毒性杂质 (欧洲药典的政策) 剩余金属催化剂/溶剂 (欧洲药典的政策)

欧盟的评估政策 (已知的活性物质)(2) 评估一组含有现有活性物质的药品的上市申请，是根据它们自己的优点来进行的（基于质量风险管理） 对活性物质批次中的杂质的摘要... ... ... ... ..（和储存过程中产生的分解产物）和这些杂质的评估一起作为拟上市的产品应用的提议。 欧洲药典一般专著“制药用物质”对于现有的/已知的活性物质是适用的。

欧盟的评估政策 (已知的活性物质)(3) 每个活性物质的杂质，最终将根据其本身价值来衡量。如果提议的产品的杂质属性不同于参考产品，这其实不是一个驳回申请的理由，如果杂质被认为是合格的。 在申请过程中，期望讨论该产品相比原产品是否可能有不同的杂质属性。

欧盟的评估政策 (已知的活性物质)(4) 我们期望，一个仿制产品的申请者对他产品中的杂质在计划的使用中是安全合格的这种看法进行辩护。或者参照原产品的可能相似性或者以其他方式，比如遵从ICH（五）的有关指南。 当一个仿制产品的杂质属性在性质上不同于原产品，或发现更多的杂质，那么将要求关于这些杂质安全性的充分条件或其他充分的信息。

展望 准备一个ICH活性物质（化学和生物技术起源的）指南（Q11），该指南要考虑药物开发中所述的概念和原则。 加强的/系统的开发 确立设计空间 确立实时延时释放检测 新范式：结合加强的过程理解、正式使用风险管理工具以及确立一个有效的质量系统。

结论 和谐的ICH指南非常好地指出活性物质的药物质量要求：杂质、稳定性、分析验证… … 从药物质量来看，新的活性物质与现有的或已知的活性物质之间没有区别。 申请文件中最重要的部分是杂质部分。彻底地准备和演示这一部分对评审员最有帮助。 在一个产品的生命期，需要非常关注生产过程的改变，包括提供原始材料的变化。 杂质属性非常取决于合成路径！！

支持性的幻灯片

参照 – 相关指南 (活性成分) 从制药质量来看，新的活性物质和“现存或已知的”活性物质（以及它们相应的产品）之间没有区别 人用药品委员会 NfG: 研究新活性物质的化学 人用药品委员会 NfG: 总结活性物质档案的质量部分的要求 Q3A (R2): 在新原料药中检测杂质 Q3C: 杂质: 剩余溶剂指南 人用药品委员会 意见书 一级/二级溶剂 人用药品委员会 NfG : 遗传毒性杂质的检测 人用药品委员会 HfG: 金属催化剂或金属试剂规格界限

参照 – 相关指南 (活性成分) Q6A: 详细说明：新原料药和信药产品的检测程序以及验收标准 Q2R: 验证分析程序 Q1A (R2): 稳定性：新活性物质……. 人用药品委员会 NfG: 稳定性：现存的活性物质……. 欧洲药典 一般专著: 药典用的物质 总章: 杂质控制 (5.10) 剩余溶剂 (5.4) EMEA 网站: www.emea.europa.eu 包括问答

申请文件: CTD-Q:原料药3.2.S S.1 总论 S.2 生产 S.1.1 术语 S.1.2 结构 S.1.3 一般性质

申请文件: CTD-Q:原料药3.2.S S.3 特性 S.4 原料药的控制 S.3.1 阐明结构和其他特性 S.3.2 杂质

申请文件: CTD-Q: 原料药 3.2.S S.5 材料的参考标准 S.6 容器关闭系统 S.7 稳定性 S.7.1 稳定性摘要和结论

识别和鉴定决策树 降至 (≤) 识别临界值 降低到安全水平 杂质大于识别临界值？ 不处理 降低到安全水平 任何已经的与人相关的风险? 是 否 是否识别结构? 任何已经的与人相关的风险? 是 降低到安全水平 是 无进一步处理 否 否 是 降至 (≤) 识别临界值 是 降至 (≤) 识别临界值 大于鉴定临界值? 不处理 是 否 否 否 考虑病人数和时间以及开展以下内容: -遗传毒性研究（点突变、染色体畸变） 一般毒性研究（一个物种，通常14到90天） 其他合适的特定的毒性终点研究 任何临床相关的不良事件? 降低到安全水平 合格 是 否

遗传毒性杂质的结构举例