辩论赛： 颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)药物治疗 是否足够好？ 青大附院神经内科 高翔

引 言 颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）是中国缺血性卒中患者的重要病因，患者卒中后复发率很高

颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS) ——中国卒中患者不容忽视的重要病因 种族 占卒中病因构成比 中国 33-50% 泰国 47% 韩国 56% 新加坡 48% 日本 28% 高加索人 8% ICAS: intracranial atherosclerotic stenosis Lawrence Wong. International Journal of Stroke 2006; 1 (3), 158–159.

ICAS一旦存在，将长期面临卒中复发高风险 德国19家卒中中心进行的前瞻性队列研究 304例归因于50%-99% ICAS的急性缺血性卒中或TIA患者 平均随访2年 1年后，卒中复发率为17.9%，死亡率为10.3% 3年后，卒中复发率高达23.3%，死亡率高达18% 无卒中事件累积生存率 Weber R, et al. Cerebrovasc Dis 2010;30:188–193

ICAS现状——严峻 怎么办？ 介入治疗 药物治疗

正方论点 颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS) 首选药物治疗足够好，为临床最佳决策

正方论点 一、临床试验证据支持 二、缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐 三、颅内动脉粥样硬化性狭窄专家共识 四、后SAMMPRIS时代的争鸣

论点一： 临床试验证据支持

颅内动脉狭窄是抗血小板 还是抗凝治疗更优？ WASID研究 the Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease 颅内动脉狭窄是抗血小板 还是抗凝治疗更优？ 缺血性卒中或TIA 发生90天内 颅内动脉狭窄达50%~99% 华法林（INR 2-3） 主要终点事件为缺血性卒中、脑出血和血管性死亡 共入选患者 569例 随机化 随访1.8 年 WASID研究是一项多中心的前瞻性、随机、双盲试验，对于颅内动脉粥样硬化狭窄（IAS）的缺血性卒中患者的抗栓治疗可谓是一项里程碑研究，目的是比较抗凝和抗血小板治疗哪一种在预防血管事件上疗效和安全性更好。共纳入北美59家大学医院569例症状性IAS患者参加了这项试验。 入选标准： 主要颅内动脉（颈动脉、大脑中动脉、椎动脉或基底动脉）狭窄造影证实达50%~99%，该狭窄导致随机化之前90天内有一过性缺血性卒中（TIA）或非致残性卒中，改良Rankin量表评分3分；患者年龄≥40 岁 排除标准 颅外颈动脉狭窄50%~99%，颅内动脉非动脉粥样硬化性狭窄，心源性栓塞（如房颤），有阿司匹林或华法林禁忌症，随机分组后有肝素适应症，合并其他疾病导致生存时间低于5年。 569 例患者被随机分配到阿司匹林组（N=280）和华法令组（N=289）。患者自缺血性神经事件到入组的中位时间为17 天，平均随访时间为1.8 年。两组的基线资料，均无统计学差异。主要终点指标是缺血性卒中、出血性卒中和非卒中性血管性死亡的复合事件；评判安全性的指标是严重出血并发症、血管性和非血管性死亡。 阿司匹林650mg bid 比较华法林和阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄患者的有效性和安全性 Chimowitz MI, et al. NEJM 2005,352:1368-1370 9 9

WASID研究证实： 抗血小板治疗综合疗效优于抗凝治疗 因为担心华法令组患者的安全, 这项试验被提前终止。 主要终点事件无差异，但抗血小板治疗组不良事件发生率更低 华法林组 阿司匹林组 HR P值 严重出血 8.3% 3.2% 0.39 0.01 死亡 9.7% 4.3% 0.46 0.02 Chimowitz MI, et al. N Engl J Med, 2005; 252:1305 10 10

WASID 研究告诉我们什么？ 单用阿司匹林优于华法林 在症状性颅内动脉狭窄的患者中，阿司匹林疗效与华法林相当，而且不良事件发生率远低于华法林。因此，应当使用抗血小板治疗，而非抗凝治疗。 单用阿司匹林优于华法林 然而，在WASID研究整体人群中，在随访1.8年内的缺血性卒中复发率高达18.6%（106/569），其中73%（77/106）发生在狭窄动脉对应区域。 单用阿司匹林还是不足够的，需要探索 颅内动脉狭窄的更优化的治疗策略？ Famakin BM, et al. Stroke. 2009;40:1999-2003.

对颅内外大动脉狭窄伴MES阳性患者 早期短期双联抗血小板治疗的临床研究 入选标准 给药方案 新近３个月内有TIA或卒中合并症状性颈动脉狭窄的患者，并经TCD证实存在MES 随机分为氯吡格雷组和安慰剂组，氯吡格雷组在第一天给予300mg负荷剂量，接下来每天给予75mg，总共治疗７天，研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治疗 发病7天内的缺血性卒中/TIA；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性

结论及临床意义 CLAIR研究:在以颅内大动脉狭窄为主的缺血性脑卒中或TIA亚洲患者中，氯吡格雷+阿司匹林较单用阿司匹林有效减少MES，且有减少卒中的趋势。 CARESS研究：纳入107例症状性颈动脉狭窄且有MES的患者，结果显示双联抗血小板治疗组MES出现风险明显降低，缺血性卒中风险有降低趋势，未增加出血风险。 二者的研究结果均初步提示并证明：在卒中/TIA急性期，尽早启动短期双联抗血小板治疗，可作为早期卒中二级预防策略。

首个前瞻性比较强化内科治疗和支架成形术治疗 症状性颅内动脉狭窄研究SAMMPRIS公布 让我们再来看一下2011年国际上最新公布的SAMMPRIS研究结果。该研究是迄今首个前瞻性、随机、由NINDS（美国国立神经疾病与卒中研究院）牵头、比较积极药物治疗和联用支架成形术对症状性颅内动脉严重狭窄预防卒中复发的研究，发表在权威新英格兰杂志上。 Chimowitz MI , et al. N Engl J Med 2011;365(11):993-1003 14

SAMMPRIS研究设计 227例——积极药物治疗 451 Patients with 70-99% stenosis and TIA or stroke within 30 days prior to enrollment R 预期随访1-3年（平均2年） 224例——积极药物治疗+PTAS 积极药物治疗 Chimowitz MI, et al. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 2011; 20(4): 357-368

SAMMPRIS：积极药物治疗， 对颅内动脉严重狭窄患者获益更明显 Wingspan支架组 1年终点事件率20.0% 主要终点*年累积率（%） 1年终点事件率12.2% 积极药物治疗组 SAMMPRIS研究人群包含颅内大动脉严重狭窄70-99%导致的发病30天内的非致残性缺血性卒中患者，随机接受积极药物治疗或联合Wingspan支架置入术，其中积极药物治疗组包括氯吡格雷和ASA治疗90天、降压、降脂、控制血糖以及生活方式的改变，美国共50家中心参与研究，计划纳入764例患者，然而451例的中期报告发现支架组30天内卒中或死亡率高达14.7%，显著高于药物治疗组5.8%的比例，导致研究被提前终止。这张图是两组1年终点事件率的比较，从图中可以看到，Wingspan支架组的年终点事件率为20%，而积极药物治疗组仅12%，P=0.009，有显著差异。因此，SAMMPRIS研究结论证实积极药物治疗对症状性颅内动脉严重狭窄患者的获益较支架组更有优势，而氯吡格雷在积极抗栓治疗中具有重要的地位。 *主要终点：入组30天内发生中风或死亡，入组30天后在符合条件的动脉范围内出现缺血性中风，或随访期间，在对符合条件的病变进行血运重建手术后的30天内发生中风或死亡。 次要终点：任何死亡或卒中、心肌梗死、脑出血 16

（氯吡格雷75mg/d+ASA325mg/d治疗90天继以单用ASA、降压、降脂、生活方式改变） SAMMPRIS研究 2011年9月7日，《新英格兰医学杂志》发表了该试验研究结果：在症状性颅内动脉狭窄患者中，积极药物治疗优于使用Wingspan支架系统的PTAS。既因PTAS后早期卒中危险高，也因单独积极药物治疗的卒中危险低于预期。 颅内动脉支架成形术 (Wingspan) 积极药物治疗 （氯吡格雷75mg/d+ASA325mg/d治疗90天继以单用ASA、降压、降脂、生活方式改变） P 30天内的卒中或死亡 14.7% 5.8% 0.002 1年主要终点 20.0% 12.2% 0.009

2013年10月，SAMMPRIS研究在《柳叶刀》杂志公布了最终的长期随访（3年）结果 让我们再来看一下2011年国际上最新公布的SAMMPRIS研究结果。该研究是迄今首个前瞻性、随机、由NINDS（美国国立神经疾病与卒中研究院）牵头、比较积极药物治疗和联用支架成形术对症状性颅内动脉严重狭窄预防卒中复发的研究，发表在权威新英格兰杂志上。 18

（氯吡格雷75mg/d+ASA325mg/d治疗90天继以单用ASA、降压、降脂、生活方式改变） SAMMPRIS研究 积极药物治疗 （氯吡格雷75mg/d+ASA325mg/d治疗90天继以单用ASA、降压、降脂、生活方式改变） 颅内动脉支架成形术 (Wingspan) P 30天内的卒中或死亡 13/227（5.8%） 33/224（14.7%） 0.0016 30天之后主要终点事件 21/210（10%） 19/191（10%） 平均随访32.4个月主要终点事件 34/227（15%） 52/224（23%） 0.0252 表明：与经皮腔内血管成形术和支架置入（PTAS）组相比，药物治疗组主要终点累积概率较小（P = 0.0252）

SAMMPRIS研究 结论： 长期随访发现，积极药物治疗对颅内动脉狭窄高危患者的早期获益优于Wingspan支架植入。 研究结果支持动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄高风险患者进行积极药物治疗，而不是PTAS加Wingspan支架系统治疗。

缺血性卒中药物治疗理念更新，效果显著 评估早期积极药物治疗对50-99%ICAS患者的疗效 目的 方法 结果 前瞻性纳入22例未能入组SAMMPRIS研究的症状性ICAS50-99%患者，给予积极药物治疗，包括联合ASA和氯吡格雷至少3个月，降压、他汀治疗目标LDL<70mg/dL、戒烟、减重目标BMI<25 方法 随访1.2年，未发生任何缺血性卒中、脑出血或血管性死亡事件，和WASID研究1年临床结局比较有显著差异(0 vs.16%,P=0.035)，研究表明早期积极药物治疗对sICAS患者预防复发安全有效。 结果 Nahab F, J Stroke Cerebrovasc Dis. 2011 Jul 25. [Epub ahead of print]

论点一：小结 WASID研究证实：sICAS患者中，阿司匹林疗效与华法林相当，而且不良事件发生率远低于华法林。 CLAIR研究证实：以ICAS为主的缺血性脑卒中或TIA亚洲患者中，氯吡格雷+阿司匹林较单用阿司匹林有效减少MES，且有减少卒中的趋势。 SAMMPRIS研究证实：积极药物治疗对颅内动脉狭窄高危患者的早期获益优于Wingspan支架植入。 ICAS早期药物治疗研究证实：对55~99%ICAS患者，早期积极药物治疗预防复发安全有效。

论点二： 卒中/TIA二级预防指南推荐

《中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南 2010 》 核心点 循证医学证据指导，参考国际规范，结合中国国情 缺血性卒中/TIA二级预防应从急性期就开始 严格按危险分层采用合适的治疗方案 中华神经科杂志.2010;43(2):1-7.

脑卒中/TIA抗血小板治疗的分层用药 阿司匹林＋氯吡格雷 氯吡格雷 阿司匹林 或 氯吡格雷 阿司匹林 临床描述 危险分层 治疗方案 极 高 脑动脉支架或其他成形 动脉-动脉栓塞事件 阿司匹林＋氯吡格雷 极 高 危 缺血性卒中或TIA，伴有 1.动脉粥样硬化性动脉狭窄 2.有重要危险因素（糖尿病、 冠心病、代谢综合征、持续吸烟） 氯吡格雷 高危 其它缺血性卒中或TIA 阿司匹林 或 氯吡格雷 将上述概念放在这张图上， 此时我们就容易理解抗血小板治疗的分层概念了。 抗血小板用药分成四层，极高危临床指的是两种情况脑动脉支架或其他成形和 动脉-动脉栓塞事件这两种情况都是斑块容易脱落，要使用双重抗血小板药，阿司匹林加氯吡格雷； 高危指缺血性卒中或TIA，伴有1.动脉粥样硬化性动脉狭窄，2.有重要危险因素（糖尿病、冠心病、代谢综合征、持续吸烟）。如果病人是中度高危，为其它缺血性卒中或TIA，用阿司匹林或氯吡格雷。如果是中危， 只能用阿司匹林，不用氯吡格雷。 中度高危 只有危险因素的高危人群 （一级预防） 阿司匹林 中危

《中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南 2010 》 颅内支架的可行性和安全性在由有经验的介入医生参与的临床试验中得到了肯定，但是较高的再狭窄率仍是一个需要解决的问题。 症状性颅内动脉狭窄患者行血管内治疗可能有效（ Ⅱ级推荐，B级证据 ）

《2014AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南》 （1）推荐使用阿司匹林325mg/d而非华法林（Ⅰ,B） （2）30天以内的卒中或TIA患者，阿司匹林+氯吡格雷75mg/d连用90天是合理的。（Ⅱb,B）。 （3）单用氯吡格雷、阿司匹林+双嘧达莫联用，或单用西洛他唑的证据尚不充分。（ Ⅱb,C） （4）推荐SBP＜140/90mmHg和高强度他汀治疗。（Ⅰ,B ） 2014AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南 —— 对由颅内大动脉狭窄50%-99%导致的卒中或TIA患者 （5）考虑到药物治疗较低的卒中风险和血管内治疗固有的围操作期风险，故血管造影术或支架治疗并不推荐。（Ⅲ，B） （6）Wingspan支架不作为起始治疗推荐.(Ⅲ,B ) （7）对接受双抗、积极内科药物治疗后仍复发或症状活动性进展的患者，单用血管造影术或Wingspan支架或其他支架治疗的益处尚不明确，值得继续研究。(Ⅱb,C)

论点二：小结 中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南 2010：急性期就开始严格按危险分层采用合适的治疗方案；sICAS患者行血管内治疗可能有效。 2014AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南：对由颅内大动脉狭窄50%-99%导致的卒中或TIA患者，推荐双抗、积极内科治疗；血管造影术或支架治疗并不推荐。

论点三： 症状性ICAS专家共识

sICAS的专家共识 2012sICAS 中国专家共识 （1）sICAS发病早期，病情稳定者在发病1周内，推荐联用氯吡格雷(75mg/d)加阿司匹林(75~160mg/d)，减低卒中复发风险。联用时间不宜超过发病后3个月。1周后重新评估风险，决定是否双抗还是换用单抗。 （2）单一抗血小板治疗时，氯吡格雷较阿司匹林可能获益更多。对于sICAS患者的二级预防不推荐常规使用抗凝治疗。对于存在阿司匹林“临床治疗失败”的患者，换用其他抗血小板药物或联合抗血小板治疗是可以考虑的选择。 2012sICAS 中国专家共识 （3）sICAS患者推荐尽早启动他汀类药物治疗，建议目标LDL-C降至1.81mmol/L(70mg/dL)以下或使LDL-C下降幅度＞50%并长期维持。sICAS合并高血压的患者应尽可能积极控制血压。急性缺血事件后启动降压的时机、降压目标值应采取个体化原则。 （4）对sICAS患者颅内动脉支架术的临床疗效应进一步研究。颅内动脉支架术应在有条件的单位、由经验丰富的术者选择性地进行。

sICAS的专家共识 2013sICAS血管内治疗中国专家共识 （3）需要联合抗栓治疗（包括抗血小板及抗凝）、他汀类药物、严格血压的管理及规范手术操作。介入中心及医师需要具备一定的资质

论点三：小结 2012sICAS中国专家共识： sICAS发病早期，病情稳定者在发病1周内，推荐联用氯吡格雷加阿司匹林，减低卒中复发风险；对sICAS患者颅内动脉支架术的临床疗效应进一步研究。 2013sICAS血管内治疗中国专家共识：对于sICAS患者狭窄程度≥70%的患者，在内科标准治疗无效或侧枝循环代偿不完全的情况下，血管内治疗可以作为内科药物治疗辅助技术手段。

论点四： 后SAMMPRIS时代的争鸣

症状性MCA狭窄血管内与药物治疗随机对照研究 2012年11月1日，《卒中》[Stroke 2012 Nov 1 ]杂志在线发表了一项来自中国的前瞻性、随机对照、单中心临床试验结果，评估了在低手术风险的大脑中动脉狭窄患者中进行经皮腔内血管成形术和支架（PTAS）治疗的效果及安全性。 全球第2项关于症状性颅内动脉狭窄血管内治疗的随机对照临床试验

2007.8~2010.12共纳入70例症状性大脑中动脉狭窄（≥70%）患者 研究设计 35例——单纯药物治疗组 阿司匹林100 mg/d + 氯吡格雷75 mg/d3月 2007.8~2010.12共纳入70例症状性大脑中动脉狭窄（≥70%）患者 R 35例——血管内治疗联合药物治疗组 PTAS+阿司匹林100 mg/d + 氯吡格雷75 mg/d3个月 终点事件： 发生任何一种临床体征与病灶同侧的卒中、短暂性脑缺血发作 或随访期间（1年）内任何原因导致的死亡

研究结果 两组患者基线特征无显著差异。 高血压在该研究中是影响患者预后的独立风险因子（P=0.015）。 PTAS组 药物治疗组 P 30天终点事件发生率 8.3% 5.9% 0.69 1年终点事件发生率 19.4% 17.6% 0.85 两组患者基线特征无显著差异。 高血压在该研究中是影响患者预后的独立风险因子（P=0.015）。 该研究表明，在中国人群中，对低手术风险的大脑中动脉狭窄患者采用血管内治疗是安全的，但其疗效并不优于药物治疗。高血压可增加患者大脑局部缺血事件复发的风险。

论点四：小结 后SAMMPRI时代，对于sICAS血管内治疗的随机对照临床试验表明： 血管内治疗疗效并不优于药物治疗！

正方总结陈述 颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)首选药物治疗足够好，为临床最佳决策！ sICAS应综合防治，内科药物治疗包括：优化抗血小板、降压达标、强化降脂、以及积极控制危险因素 sICAS支架治疗目前没有证据优于药物治疗，支架治疗不能常规临床推广，但可以用于某些特殊人群，尚需更科学更多的相关临床研究 颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)首选药物治疗足够好，为临床最佳决策！

Thank You !