Review：FCA-FCC 条件类似：卤代物在强路易斯酸催化条件下与芳环反应。 不同之处对比： 1）付克烷基化反应由于烷基侧链的供电性，反应产物比起原料具有更高亲核性，产物会继续被烷基所取代，导致过烷基化而形成众多副产物。 2）付克烷基化反应如果卤素原子不是处于叔碳原子上，有可能发生碳正离子重排反应。 1）付克酰化反应由于羰基的吸电子效应的影响（钝化基团），反应产物（酮）通常不会像烷基化产物一样继续多重酰化。 2）付克酰化反应不存在碳正离子重排。 3）采用付克酰化反应替代烷基化进行长链烷烃的引入。

FC：Example 安定药: 利培酮(Risperidone)中间体的合成 Janssen: Risperdal® (1993)

3）FCA-FCC特例 选择性B 型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂，用于治疗帕金森病。 司来吉兰(selegiline)中间体的合成 选择性B 型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂，用于治疗帕金森病。 以N-Fmoc-D-丙氨酸为手性源，经过Friedel-Crafts 酰基化、脱保护和还原反应得(R)-α-甲基苯乙胺。

Chapter 6 Ring closure and opening Ge Meng School of Pharmacy Xi’an Jiaotong University 2015,11,15~22 Evening

Topics 7.1 Intromolecular cyclization by electrophile-nucleophile interaction 通过亲电试剂和亲核试剂相互作用的分子内环化 7.2 Cycloaddition 环加成反应 7.3 Electrocyclic ring closure 电环化闭环 7.4 Ring opening 开环 7.5 Review and worked examples 实例

成环反应分类

1 通过亲电试剂和亲核试剂相互作用的分子内环化 Alkylation

迪克曼反应(Dieckmann reaction) 酰基化反应Acylation 与克莱森酰基化反应等同的分子内反应称为 迪克曼反应(Dieckmann reaction)

Example: Sodium Loxoprofen 洛索洛芬钠 的中间体的合成 Side product analysis: Claisen condensation.

缩合反应Condensation

芳香族亲电取代反应 Electrophilic aromatic substitution

1.2 分子内闭环条件的影响因素 一、 距离因素 Distance factor 1.2 分子内闭环条件的影响因素 一、 距离因素 Distance factor 为形成一个n-员环，须在两个被(n-2)个其他原子隔开的原子间形成新键，由此可见，当n增大时，则降低了分子为发生成键反应而采取“活性”原子充分接近构象的可能性。 二、 张力因素 Strain factor 在环状化合物中的角张力(即正常键角的扭曲)会致使环状化合物本身与它的非环状前体物相比，稳定性要降低一些，如果闭环是可逆的，则化学平衡则更有利于后者，即非环状前体物。 参见，J. E. Baldwin, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1976, 734.

巴德文闭环规则 (Baldwin’s rules for ring closure) 张力因素的表现： 在产物中：不利的空间相互作用(如取代基之间的1,3-二轴向的相互排斥)也有利于无环前体物。 在过渡态中：角张力和/或不利空间相互作用具有影响力。 巴德文闭环规则：考虑到这些过渡态几何状态而制定。 基本思路是：如果没有正常键角或键长发生的严重扭曲，过渡态就不能形成，闭环也将存在着困难(或根本就不能发生)。则为不利过程。 如果过渡态很容易形成，则为有利过程。

Baldwin’s rules for ring closure 规则1 经过3-到7-环外-四面体(exo-tet)的过程全部都是有利的；经过5-和6-环内-四面体(endo-tet)的过程则是不利的； 规则2 经过3-到7-环外-三角形(exo-trig)的过程全部是有利的；经过3-到5-环内-三角形(endo-trig)的过程则是不利的；而经过6-和7-环内-三角形(endo-trig)的过程是有利的； 规则3 经过3-和4-环外-对角形(exo-dig)的过程是不利的；经过5-到7-环外-对角形(exo-dig)的过程则是有利的；经过3-到7-环内-对角形(endo-dig)的过程也是有利的；

巴德文对闭环反应三个分类标准 i) 形成环的大小， ii) 离去基Y在所形成环之外还是构成环系一部分。

饱和四面体碳原子上的SN2反应 X- + RCH2Y → RCH2X + Y- 进入亲核试剂X-接近的最佳取向是沿着C-Y轴，由此产生的过渡态(5)的化学键角度X-C-Y为180°。

不饱和碳原子上的SN2反应 亲电性碳原子是三角形 (如在羰基中)或对角形(例如，在炔烃或氰基中)的反应中，亲核试剂接近的最佳取向分别为：对C＝Y键所成角度为109°，而对C≡Y键所成角度为60° (结构6和7)

5-环外-四面体(5-exo-tet) 5-环外-四面体(5-exo-tet) 5-员环，Y在所形成的环以外，是四面体型的碳发生取代反应。

6-环内-三角形(6-endo-trig) 类型(7.5)的分子内迈克反应可以被归类为6-环内-三角形(6-endo-trig) (这意味着：6-员环，Y在这种情况下就是碳，形成环的一部分，是三角形的碳发生加成反应)。 6-环内-三角形(6-endo-trig)：有利的

Example 反应3 4 则应归类为5-环外-三角形(5-exo-trig)。 有利的

Example 反应1  2则应归类为4-环外-四面体(4-exo-tet) 。 有利的

Baldwin’s rules for ring closure 记忆诀窍 有利的 规则1 经过3-到7-环外-四面体(exo-tet)的过程全部都是有利的； 规则2 经过3-到7-环外-三角形(exo-trig)的过程全部是有利的；而经过6-和7-环内-三角形(endo-trig)的过程是有利的； 规则3 经过5-到7-环外-对角形(exo-dig)的过程则是有利的；经过3-到7-环内-对角形(endo-dig)的过程也是有利的； 不利的 规则1 经过5-和6-环内-四面体(endo-tet)的过程则是不利的； 规则2 经过3-到5-环内-三角形(endo-trig)的过程则是不利的； 规则3 经过3-和4-环外-对角形(exo-dig)的过程是不利的；

1.3 在闭环过程中的迈克加成 鲁宾逊环化(Robinson annulation) 1.3 在闭环过程中的迈克加成 鲁宾逊环化(Robinson annulation) 迈克尔-鲁宾逊加成(Michael-Robinson addition)

鲁宾逊环化 (Robinson annulation)

1.4 导致芳香和杂芳香环的环化 1.4.1 碳环

Example

Example

1.4.2 Heterocyclic rings 杂环 反应特点： ii) 如果杂环系统含有二个相邻的杂原子，在闭环步骤中则很少涉及杂原子-杂原子键的形成[当亲电基团是-NO或-NO2，氮烯或重氮化基团时例外]。 iii) 如果目标分子是双环结构的，即具有与苯环稠合的杂环，起始原料则几乎总是预先形成的苯的衍生物。

A. 单环化合物 含氧杂环

含氧杂环

治疗小便失禁，尿急，尿频等膀胱活动过度症。 Example：氢溴酸达非那新的合成 选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂：氢溴酸达非那新(Darifenacin hydrobromide)中间体2,3-dihydrobenzofuran 的合成。 瑞士诺华公司(2005德国首次上市). 治疗小便失禁，尿急，尿频等膀胱活动过度症。 2,3-dihydrobenzofuran

Example： 选择性褪黑激素受体激动剂：雷美替胺(Ramelteon) 中间体的合成。 日本武田制药株式会社(2005美国首次上市)。 治疗失眠症。 5-methylbenzofuran

Example： Rofecoxib NSAID：罗非昔布：Ⅱ型环氧化酶(COX-2)抑制剂，用于缓解骨关节炎症状。

罗非昔布(162011-90-7) 生产方法：     197g4-甲硫基苯甲酮溶于700mL甲醇和350mL二氯甲烷中，在30min内加入881gMMPP，在室温搅拌3h。过滤，滤液用2L饱和碳酸氢钠水溶液和1L饱和食盐水洗。水溶液再用2L二氯甲烷萃取，萃取液和有机层合并，干燥，浓缩，得240g白色固体的4-甲磺酰基苯甲酮。     174g4-甲磺酰基苯甲酮溶于2.5L氯仿，在－5℃下，加入20mg三氯化铝，再加入40mL溴在300mL氯仿中的溶液。反应后，加入1.5L水，分去氯仿，水层用1L乙酸乙酯萃取。萃取液合并，干燥，浓缩。粗品用50/50的乙酸乙酯/己烷重结晶，得210g白色固体的2-溴-1-(4-甲磺酰基苯基)乙酮。      在20℃，27.4g苯乙酸和60g2-溴-1-(4-甲磺酰基苯基)乙酮溶于630mL乙腈，再缓慢加入30.8mL三乙胺。在室温搅拌20min后，用冰浴冷却。缓慢加入60.1mLDBU，搅拌20min至反应完全。用1mol/L盐酸酸化(颜色从深棕色变为黄色)，然后加入2.4L冰水混合物，搅拌少许。过滤析出的沉淀，少量水洗，得到64g湿的粗品。将其溶于750mL二氯甲烷，加入300g硅胶。浓缩至略干，剩余物装入硅胶柱的顶部，用10%乙酸乙酯/二氯甲烷层析。展开液浓缩后，得36.6g产物。收率58%。

含硫杂环

含硫、氮杂环

P24

达沙替尼(Dasatinib)中间体的合成 百时美施贵宝公司，扑瑞赛®(Sprycel®)美国2006年上市 蛋白激酶抑制剂(Protein Kinase Inhibitors) 达沙替尼能抑制多种构型的酪氨酸蛋白激酶Abl，特别是Bcr-Abl和Src的强效ATP竞争性抑制剂，纳摩尔浓度能显著抑制Bcr-Abl, Src激酶家族(Src, Lck, Yes, Fyn), c-Kit, EphA2和PDGFR-B多种激酶活性，从而抑制慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)和费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病。对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)和EFGR-2也有抑制效果，还可抑制人肥大细胞株-1(human mast cell-1, HMC-1)细胞增殖，并可阻止Kit激酶的自磷酸化，对正常造血细胞和白血病引起的细胞增殖具有高度选择性。 Textbook P24：Route 4 Bcr-Abl和Src的强效ATP竞争性抑制剂； 慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)

Another intermediate of Dasatinib Textbook P25：Route 5

达沙替尼与BCR-ABL激酶结合模型

Active binding site

Example：含氮杂环：咪唑类 考尼伐坦(Conivaptan)中间体合成 Synthesis of imidazole 是日本安斯泰来制药公司开发的精氨酸加压素(AVP)拮抗药， 能够阻断AVP引起的排尿增多，且不丢失电解质(Na+、K+)。 2005年首次在美国上市，商品名为Vaprisol， 临床主要用于血容量正常的低钠血症住院患者的治疗。 42

Example：嘧啶并咪唑环的合成 新型抗帕金森病药：Istradefylline中间体的合成 日本 Kyowa Hakko Kogyo 株式会社。 选择性腺苷A2a受体拮抗剂。 N-甲基化后得：Istradefylline

含氮杂环：取代吡啶类

含氮杂环：吡啶类化合物的合成 Hantzsch吡啶合成法 稠合吡啶合成法 含氮（氨基）取代芳香环衍生物 在1882年，A.Hantzsch将2mol的乙酰乙酸乙酯和1mol的乙醛浓缩和氨水生成了完全取代的对称二氢吡啶。1他最初将该结构确定为2,3-二氢化吡啶，但后来证明为应为1,4-二氢吡啶。β-酮酯或1,3-二羰基化合物与醛和氨水发生的一锅煮的缩合生成1,4-二氢吡啶的反应就称为Hantzsch二氢吡啶合成反应。通常是，1,4-二氢吡啶类产物可自发地被氧化生成相应的取代吡啶类化合物，但对于稳定的二氢吡啶类化合物，必须使用氧化剂[如：HNO2, HNO3, (NH4)2Ce(NO3)6, MnO2, Cu(NO3)2]。23-30反应的一般特征是：1) 脂肪族、芳香族、杂环和α,β-不饱和醛类化合物可用作为醛成分；2) 氨水或伯胺可作为胺成分；3) 二羰基组分常用无环或环状β-酮酯，β-酮醛或1,3-酮；4) 反应产物是对称的二氢吡啶，产率一般较高或非常高；5) 假使C3和C5的取代基是吸电子的(如：酰基、硝基、磺酰基)，则二氢吡啶足够稳定可以被分离；6) 反应条件可以从碱性介质到强酸性溶液，对于特定的体系则需要选定反应条件；通过强酸路径的反应情况根据碱基的变化和构型的光学选择情况；7) 当反应底物上有吸电子基时产率较高；以及8) 存在位阻的醛类化合物一般产率较低(如：o-取代的苯甲醛)。

含氮杂环：取代吡啶类 最初的反应步骤只能生成对称的产物，而进行一些改变则可以生成不对称的二氢吡啶类衍生物：1) 当1个当量的β-酮酯和一种选择的醛进行缩合反应生成α,β-羰基不饱和化合物(亚烷基)，该化合物在再与另一种β-酮酯和氮源反应；2) 一种α,β-不饱和羰基化合物(活性甲基化合物和醛类化合物缩合所得的衍生物)和烯胺进行缩合反应；31-33还有3) 在Knoevenagel改良反应中可以制备各种取代的1,5-二羰基化合物(如：1,3-二羰基化合物在碱性条件下经过Michael加成反应生成α,β-不饱和羰基化合物)再和氮源(常常是醋酸铵-醋酸)进行反应。

Example：氯维地平的合成 降压药：氯维地平(Clevidipine butyrate) Cleviprex®，二氢吡啶类钙拮抗剂。 英国AstraZeneca公司 (2008美国FDA上市)。

亲脂性1,4-二氢吡啶钙拮抗剂衍生物 C5-亲脂性侧链取代-4-异噁唑基-1,4-二氢吡啶类化合物的合成。 条件：分散着气溶胶的管中在110℃下；在乙醇中，在2当量乙酰乙酸乙酯和氨水溶液。 Hantzsch合成反应

含氮杂环：取代吡唑类 乙酰丙酮端基甲基可替换为各种取代基，以合成3,5-二取代吡唑衍生物(Celecoxib) ；乙酰丙酮的羰基替换成酯基还可合成吡唑酮衍生物(Edaravone) 。

Example：西来曲葆的合成 COX-II 抑制剂：西来曲葆 (Celecoxib) Celebrex®，NSAID. 美国Pfizer公司 (1998美国上市)。 Celecoxib ：Pfizer （1998）

Example：依达拉奉(Edaravone)的合成 依达拉奉 (Edaravone): Radicut®,日本三菱制药公司(Mitsubishi-Tokyo pharmaceuticals Inc.)研发。 在药理、毒理及临床应用等方面进行了大量的极为严谨的创新性药理学研究试验。药效学研究结果表明该药抗缺血脑内的脂质过氧化、清除自由基、抑制自由基引起的脂质过氧化和细胞坏死，对脑缺血造成的脑损伤有确切的疗效。是治疗脑梗死的一线用药。 依达拉奉由日本三菱东京制药株式会社（MTP）独家研制开发，2001年4月4日获日本厚生省批准，同年6月在日本上市，商品名为Radicut，并被授予“独创性奖”殊荣。在日本的零售价为9331日元/支，上市当年销售额为300亿日元。      依达拉奉在中国于2003年由先声药业首先开发成功上市，商品名“必存”，属于二类新药。随后，吉林省博大制药有限公司也获准生产，商品名为“易达生”。截至2010年3月，SFDA共批准了6家药企生产这一品种，另外4家是国药集团国瑞药业、昆明积大制药有限公司和吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司、河北医科大学生物医学工程中心。

含氮杂环：取代嘧啶类

Example: 噻吩并吡啶的合成 抗血小板聚集药：硫酸氢氯比格雷中间体的合成。 法国Sanofi-Aventi公司 (1998,美国) 选择性阻断ADP与血小板受体的结合。动脉粥样硬化，极性冠状动脉综合症。 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine

日本 Kyowa Hakko Kogyo 株式会社。 Example：嘧啶杂环的合成 新型抗帕金森病药物：Istradefylline中间体的合成，注册前阶段新药。 日本 Kyowa Hakko Kogyo 株式会社。 选择性腺苷A2a受体拮抗剂。

含氮杂环：取代吡咯类

舒尼替尼 Sunitinib 舒尼替尼(Sunitinib) 商品名称：索坦®(Sutent®) 开发单位：辉瑞(Pfizer)公司和Sugen 公司 上市国家：美国 上市年份：2006年 Text Book2：chapter 1-page5~15， 抗肿瘤药：舒尼替尼(Sunitinib) Text Book-chapter1-page5~15， Sutent®，多靶点酪氨酸激酶抑制剂 辉瑞和Sugen公司开发 (2006美国FDA上市)。

Intermediates of Sunitinib

恩沙托林(Enzastaurin) 开发单位：礼来公司和美国癌症研究所 上市国家：美国 上市年份：2005年

Alternative synthesis of Enzastaurin

含氮杂环：苯并吡咯：吲哚 Common method：Fisher indole synthesis 抗肿瘤辅助药物：司琼类药物的合成 Second： Sandmeyer indole synthesis

Example：舒尼替尼中间体的合成 抗肿瘤药：舒尼替尼(Sunitinib) Text Book-chapter1-page5~15， Sutent®，多靶点酪氨酸激酶抑制剂 辉瑞和Sugen公司开发 (2006美国FDA上市)。 Sandmeyer吲哚合成法！

Example：三唑杂环的合成 抗癫痫药：卢非酰胺(Rufinamide)中间体的合成 瑞士诺华(Novatis)公司，Banzel 和Inovelon，别名 Xilep (2007欧盟首次上市) 。 调节钠离子通道活性，延长其非活性状态。 氨基后得： Rufinamide

B. 苯并稠合化合物 两种类型： 原料通常是邻-二取代苯，用上面第A节所概括的各种方法之一来实现闭环； 反应或利用的仅是苯环上的一个取代基，闭环则通过亲电的芳香取代，常为傅克反应或相关类型的反应。

原料是邻-二取代苯

原料是邻-二取代苯

Example 抗心绞痛药: 伊伐布雷定(Ivabradine)中间体合成 法国施维亚(Servier)公司：Procoralan® (2005) 1,2-dihydro-4,5-dimethoxycyclobutabenzene-1-carbonitrile

Examples: Synthesis of Indazoles

Example 抗肿瘤药：帕唑帕尼 (Pazopanib)中间体的合成。 Glaxo Smith Kline: (2009)

Example 抗老年痴呆药物：他克林 (Tacrine) 的合成。 日本盐野制药株式会社: (1994) 乙酰胆碱酯酶抑制剂

原料为“单取代的苯环”

1.5 中环和大环的形成 形成中环(8-11员)和大环(12-12员)必须采用特殊方法，通过减少分子间反应为代价来促进环化作用。 1.5 中环和大环的形成 形成中环(8-11员)和大环(12-12员)必须采用特殊方法，通过减少分子间反应为代价来促进环化作用。 技术: “高度稀释” ，即将非环前体物非常缓慢地滴加到反应介质中，以至于反应物的浓度总是保持在很低的水平(常常为10-3M或更低)；在这种浓度下，发生在分子之间反应的可能性大大减少。在这样高度稀释的条件下，狄克曼反应和有关酰基化反应将会导致中环和大环化合物，终产率还可以，如： 具体操作方法：在9天内，将酯(1M溶液)逐滴加入到搅拌着的氢化物悬浮液中 (过量2.5倍，约为1M)

Example 在24小时内，将酯(4M溶液)逐滴地加入到碱中(过量4.8倍，也约为4M)

索普-齐格勒反应 (Thorpe-Ziegler reaction) 中间体氰基烯胺(如化合物9)或氰基酮(如化合物10)还可以分离出来

Example 高度稀释方法也可用于制备大环酯类化合物(如内酯)，例如： 在2天之内，将溴代酸(0.15mol/L溶液)加入到碱中(大大过量：约为0.25mol/L)。

2 环加成反应 迪尔斯-阿德耳反应最简单形式是由共轭二烯烃和单烯烃(通常与一个-M基团键连)的反应所组成，得到的是环己烯衍生物。

周环反应或对称控制的反应 前线轨道理论： 反应被认为是通过一个组分的最高占据分子轨道(Highest Occupied Molecular Orbital，简称HOMO)和另一个组分的最低空分子轨道(Lowest Unoccupied Molecular Orbital，简称LUMO)的相互作用而发生的

2.1 迪尔斯-阿德耳反应 这个反应过程包括 4π-电子体系(二烯)和2π-电子体系[单烯或往往称为亲二烯体(dienophile)]中间的相互作用，因此，总反应就是[4+2]-环加成反应。反应对于二烯和亲二烯体两者来说都是立体专一地顺式加成，正如类型14 + 15或16 + 17类型的HOMO-LUMO相互作用所预期的那样

产物保留反应物的相对构型

二烯必须采取顺式构象

合成维生素B6中间体的合成

Example S-Antus及其同事利用芳香衍生物甲氧基苯酚和碘试剂（如PIDA） 合成了六环-2，4-二烯酮。二烯酮迅速异构形成多取代的复杂的三元环片段。 芳香族衍生物2,6-二甲氧基-4-烯丙基苯酚与PIDA/甲醇一步反应生成自然产物辛细醚。 Rubrolone aglycon合成中关键步骤是利用富余电子的双烯 与亲二烯通过分子内的DA反应合成七元环。反应非立体选择性，产率97%。

Example E.J.Corey在合成Eunicenone A的空间和立体选择性的步骤中， 最关键的一步是路易斯酸催化的分子内DA反应。双烯在5分子的2-溴丙烯醛和0.5分子 对称性噁唑硼烷催化下与二氯甲烷在-70℃反应48h。反应生成80%的环加成产物， 其中97%对应体过量，内外型比例98:2。 DA反应会受到官能团中O-H键的影响

Diels-Alder反应在江珧毒素A的全合成中的应用 进行江珧毒素A的逆合分析：通过分子内Diels-Alder反应构造G-环和大环，接着形成亚胺，建立6,7-螺环体系。

D-A在Luotonin A 合成中的应用

7.2.2 1,3-Dipolar cylcoadditions 1,3-偶极环加成 这种类型的环加成也是一个[4π＋2π]的过程 . The HOMO (25) and LUMO (26) of such systems can interact with the LUMO (15) and HOMO (17) of a monoene in the same way as in the Diels-Alder reaction. Raymond K.Mackie，David M.Smith and R. Aitken.Guidebook to Organic Synthesis Third Edition.

Examples of 1,3-dipolar cylcoadditions

Examples of 1,3-dipolar cylcoadditions

Examples of 1,3-dipolar cylcoadditions

7.2.3 Addition of carbenes and nitrenes to alkenes 碳烯和氮烯对烯烃的加成 Carbenes are uncharged electron-deficient carbon species：CR2．Among their most characteristic，and synthetically useful，reactions is addition to alkenes to give cyclopropanes. Nitrenes, which are the nitrogen analogues of carbenes, similarly undergo addition to alkenes give aziridines.

Examples of carbenes to alkenes

Examples of nitrenes to alkenes

Simmons-Smith reaction 从烯烃形成环丙烷类化合物的另一种方法还可以通过西蒙斯-斯密斯反应.

Examples

7.3 电环化闭环 如果6个π-电子包含在同一分子之内，类似的再分配便可发生在分子内，人们就将这种分子内的周环过程称为电环化(electrocyclic)反应：

电环化(electrocyclic)反应

7.4 开环反应 药物合成的主要用途的特征： ii) 在一个双环或多环分子中，断裂被两个环所共用的化学键，可形成中等或大环的分子，而这些中环和大环分子则很难用其他方法来制备。 用途独特！ i) 在开环反应产物中，被断裂的化学键每一端原子上都带有官能团；用于合成双官能团分子，其双官能团被几个其他的原子隔开。 进一步用于合成杂环。

4.1 水解、溶剂解和其他亲电试剂与亲核试剂的相互作用 4.1 水解、溶剂解和其他亲电试剂与亲核试剂的相互作用

7.4.2 氧化和还原开环反应

7.4.2 氧化和还原开环反应

Example 抗老年痴呆药物：他克林 (Tacrine)中间体的合成。 日本盐野制药株式会社: (1994) 乙酰胆碱酯酶抑制剂。 2-aminobenzonitrile

Example 洛索洛芬钠原料或中间体的合成：

制备药物重要中间体的合成

7.4.3 周环开环反应 逆迪尔斯-阿德耳反应(retro-Diels-Alder reaction)

科普重排(Cope rearrangement)

用于合成大环化合物

氧化-科普”重排(‘oxy-Cope’rearrangement)

7.6 实例 实例7.1 2,3-二甲基环戊-2-烯酮 (50)

7.6 实例 实例7.2 4-甲氧基环己基-1,4-二烯醛 (51)

7.6 实例 实例7.3 2-甲基苯并噁唑 (52)

苯并噁唑的合成方法

7.6 实例 实例7.4 2, 9-二氮杂菲 (53) (i) 可以将产物看作异喹啉，从而可以采用标准的异喹啉合成法来合成该化合物； 7.6 实例 实例7.4 2, 9-二氮杂菲 (53) (i) 可以将产物看作异喹啉，从而可以采用标准的异喹啉合成法来合成该化合物； (ii) 产物还可以被看成是菲的衍生物，因而可以运用标准的菲合成法来合成该化合物。

Summary-1 1. The introduction of functionality into a specific position in a molecular and the inter-conversion of functional groups both play important parts in synthetic procedures. 2. The regiospecificity (regioselectivity) and stereospecificity (stereoselectivity) of functionalization and of functional group interconversion are often of crucial importance in synthetic sequences.

Summary-2 3. Functionalization of alkanes is achieved by radical-initiated processes and is not normally regiospecific. Functionalization of alkenes and alkynes may be achieved by either ionic or (less commonly) radical means: addition to the double or triple bond may be regiospecific and/or stereospecific. Alk-1-ynes are weakly acidic and form carbanions.

Summary-3 4. Functionalization of arenes at a ring position is usually achieved by electrophilic substitution; the electronic effects of substituents already attached to the ring control its reactivity and the regioselectivity of the reaction. Radical substitution is less common but useful in a few cases. Functionalization of an alkyl side-chain occurs at the benzylic carbon. The same general principle apply to the functionalization of simple heterocycles, although the ring size and the nature of the heteroatoms affect the reactivity; pyridine may also undergo substitution by reaction with nucleophiles.

Summary-4 5. Functional group interconversions of alcohols and phenols, amines and diazonium salts, halogeno and nitro compounds, aldehydes and ketones, and carboxylic acids and their derivatives, are summarized.