口服定时给药系统

口服定时给药系统（time controlled drug delivery system，TCDDS）又称智能给药系统（Intelligence DDS），是根据时间药理学及时辰药动学原理，定时释放有效剂量药物的新剂型，又称定时钟（time clock），控制突释系统（controlled explosion system）。 它可以根据某些疾病的生物节律性特点，按时间治疗学的思路，定时定量释药，以提高病人治疗的顺应性。

疾病发作的节律性 节律性是生命的基本特征之一，血压的高低、脉搏的快慢、血糖的含量、各种激素的分泌、尿中各种成分的排泄以及各种致病因子的感受性及药物的敏感性等，无不呈现出各自的节律变化。

心肌梗死的发病时间多出现于上午，其时间峰值在10：00，谷值在22：00。 脑梗死及急性心肌缺血的发作时间也多为清晨，这主要是由于儿茶酚胺、心脏活动、冠状动脉开放及凝血机制的昼夜节律所制。

发热是许多传染病的共同特征，不同病原菌引起的发热有不同的昼夜节律，由细菌感染引起的发热一般出现在05：00～12：00，而病毒引起的发热多出现在15：00～22：00。

哮喘、支气管炎及肺气肿患者的呼吸困难症状在23：00～05：00最为严重，发作多见于凌晨。 这与血液内源性肾上腺素及皮质醇的浓度、组胺及cAMP水平的昼夜节律有关。 消化道溃疡患者的人体胃酸分泌在晚间22：00左右有1个高峰，抑制此时胃酸分泌能明显提高胃及十二指肠溃疡的效果。

择时治疗的重要性 多数药物的疗效、毒副反应及药动学过程都具有时间节律性及时间变化，某些药物作用的节律，其振幅十分明显，因而在临床用药时不应忽视。

择时治疗又称Chronotherapy或称择时疗法，是根据时间生物学、时间药理学、时辰药动学的原理进行治疗，以达到最佳疗效和最小毒副作用的目的。 其原则是在给药时既要充分考虑到疾病发作的生物节律性，又要考虑到药物的时间药效、时间毒性、时辰药动学参数、时间耐受性等，制定给药方案。

择时用药是择时治疗的一个重要内容，如硝酸甘油在凌晨6：00给药可有效地预防患者的运动性心绞痛发作；但15：00给药的效果却很差。 对骨关节炎患者给予吲哚美辛，早上8：00服药的副作用发生率为32％，而夜间给药则为7％。其疗效以疼痛消除为指标，8：00及12：00用药均为28％，夜间用药为35％。

传统制剂的局限性 疾病发作的节律性及择时给药的重要性要求给药能适应这种节律性特点，提供相应的节律性有效血药浓度。

这种理论对传统的血药浓度越平稳则疗效越好的方式提出了挑战。 药物吸收进入体内后所发生的疗效不仅与血药浓度相关，还与时间因素相关，与机体反应的昼夜节律性有关。 药物的释放应充分考虑时间因素，抛弃时间因素制定的给药方案就不是最佳给药方案，由此研制的剂型也同样不是理想的剂型。

普通制剂一般需日服多次（3～4次），血药浓度波动大，且不能保证在疾病发作时提供相应的血药浓度。 一般的缓释或控释制剂可长时间维持稳定血药浓度，但却不能满足疾病发作节律性的需要，不能分离药物的治疗作用及毒副作用，反而在某种程度上加重了其不良反应的发生，降低了疗效。

此外药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产生耐受性，从而降低疗效，如硝酸酯类药物。 最佳给药方案应充分考虑影响药物疗效的各种因素，使药物的治疗作用与毒副作用最大程度的分离，突出其疗效，降低其毒副作用。 定时给药系统则可根据疾病发作的节律性特点及择时用药原理，对释药方案进行时间最优化，在需要时提供最佳血药浓度。

定时给药制剂的特点 定时给药制剂具有普通制剂或缓释制剂不可比拟的优点，它可以根据病人发病的节律性，提前服药，使服药时间与释药时间性有一个与生理周期相匹配的时间差，预防发病，降低药物的不良反应，且不易产生耐受性，病人治疗的顺应性提高，是现代药剂学研究的新模式。

这种系统特别适用于夜间或醒后马上需要有一个血药浓度峰值的疾病，如失眠、哮喘、关节炎、局部性缺血性心脏病等，这类疾病在入睡时处于生理低期，不需要药物释放，因此不宜用缓释制剂控释夜间发作，又由于夜间服药不便，需要在入睡前服用。 也适用于在肠道较下部位处释放和吸收的疾病(如结肠癌、溃疡性结肠炎、口服肽类药物等)。

定时释药系统根据人体生物时间节律特点，利用辅料的“智能”特性，设计了在晚间或睡前给药，而在凌晨释药的制剂，只要调节好高分子聚合物（polymer）材料的比例和溶蚀速度，可在预定时间释药，达到“药到病除”目的。 目前投入这类研究较多的药物有平喘药，心血管药和抗风湿药等。

口服定时给药系统的释药机理 设计定时释药系统的关键是控制脉冲释药时间（释药时滞），使药物在预定的时间开始释放并能迅速起效。

利用包衣层控制释药时间 该种制剂包括含活性药物成分的制剂核心（可以是片剂或微丸）和包衣层（可以是一层或多层），外包衣层可阻滞药物从核心中释放，阻滞时间由衣层的组成厚度来决定。 某些制剂核心中还含有崩解剂，当衣层溶蚀或破裂后，崩解剂可促使核心中的药物快速释放。

衣膜的 pH 敏感性控制释药时间 这种制剂用pH敏感型聚合物如Eudragit系列的聚合物作为包衣材料，经服用后，外层的肠溶衣层可保护药物不在胃中释放，胃排空后，虽然肠溶衣层和亲水物质层都很快溶解，但剩余的酸溶层仍可防止药物在小肠中释放，直到由于胶囊内有机酸的溶解使胶囊内环境的pH降低，酸溶层才溶解并释放药物。 因此药物在小肠中释放的脉冲时间是由酸溶层的厚度来控制的。

口服定时给药系统的发展趋势 目前，国内外正在研究的定时释药系统主要用于治疗一些具有清晨症状的疾病，包括诸如哮喘，心绞痛，高血压，胃溃疡，过敏性鼻炎，心肌梗死和脑梗死，关节炎，大小便失禁，帕金森病，失眠等。

1．抗哮喘药 哮喘是呼吸系统疾病的常见症状，发作也有昼夜节律性，哮喘在睡眠期间的发作概率是白天的100多倍；哮喘、支气管炎及肺气肿患者的呼吸困难症状在23：00～5：00最为严重，即发作多见于凌晨。 对此类药物进行定时给药系统研究的有茶碱、硫酸沙丁胺醇、倍他米松、受体激动剂、色甘酸钠等。

2．治疗心血管病药物 心肌梗死、脑梗死、高血压、心率失常等疾病以及因此而引起的患者死亡都呈现昼夜节律特点，如脑梗死最易发作的时间在凌晨3时，心肌梗死的好发时间在早晨8时至下午13时，而死亡率在清晨睡醒后3h内最高，如果治疗药物在此时能处于血浓达峰状态，则会大大降低疾病发作率和死亡率。 目前研究开发的主要有阿司匹林、盐酸维拉帕米、尼卡地平、硝酸异山梨酯、盐酸地尔硫草等口服定时给药系统。

3．治疗胃溃疡的药物 人体胃酸分泌从中午开始缓慢升高，至晚上20时左右急剧升高，22时左右形成高峰，因此，抑制此时胃酸分泌能显著提高临床治疗胃及十二指肠溃疡的效果。

研究者根据这一昼夜特点，将药物制成2次释药制剂，早上服药，使速释部分快速释出起效，然后体内迟滞10h，至晚上胃酸分泌达高峰时，第二批药物再迅速释放起效，取得一个制剂两次释药的效果。 这样不仅在每天口服一次的情况下能有效抑制晚间的胃酸分泌高峰，更重要的是提高了患者依从性。 此类药物包括雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁、罗沙替丁、尼扎替丁等。

国内研制的法莫替丁脉冲控释小丸： 将主药、淀粉、糊精按一定比例混匀，60％乙醇制粒（16目筛），于包衣锅中喷加少量乙醇制得其速释小丸，将速释小丸进一步制成脉冲控释小丸，膨胀层由HPMC组成，控释层由乙基纤维素和致孔剂组成。 将速释小丸和脉冲控释小丸按一定比例混合制成脉冲控释胶囊，释放试验表明其服药后有两次达峰时间，分别为 2.5 h 和 13.7 h 。