药物对肾脏的毒性作用 药理教研室 胡庆华

学习目标 1、掌握引起肾脏毒性的常见药物及损伤机制 2、熟悉肾脏结构功能与药物肾毒性的关系 3、了解肾脏毒性的评价与检测方法

第一节 肾脏的结构、功能及与肾毒性的关系

一、肾脏的结构与功能 （一）肾脏的生理结构

有效滤过压示意图

正常情况下，血液中的蛋白质维持着血液的胶体渗透压，而血液中的葡萄糖等晶体物质则维持血液的晶体渗透压。当血液流过肾小球的时候，血管直径比较小，血液势必要对血管产生一个压力使血管保持一定的扩张状态，从而利于血液的流动，再加上血液具有一定的晶体渗透压，所以，这种流体静压有使血浆流出血管流向肾小囊的趋势。而血浆胶体渗透压的功能，则是尽量保全血管中的水分，不让血管中的水分流出，换言之，蛋白质就是个保水的物质，所以毛细血管内的蛋白质于血浆过滤是阻碍因素。 肾小囊内已有的滤液（滤液中含葡萄糖等晶体物质）给肾小囊造成一定的压力，这个压力的存在则限制了血浆进一步往肾小囊的过滤，是滤过的不利因素。

肾小球的有效滤过压，就是指促进血浆滤过的因素和阻碍血浆滤过的因素的差值： 肾小球有效滤过压=（肾小球毛细血管压+肾小囊内胶体渗透压）-（肾小球毛细血管内胶体渗透压+肾小囊囊内压）=（肾小球毛细血管压+0）-（肾小球毛细血管内胶体渗透压+肾小囊囊内压）

肾单位的组成：、由肾小体和肾小管两部分组成 2、尿液形成过程： （1）原尿形成：肾小球的滤过作用。血液流经肾小球时，血浆中的水分和其它物质(电解质和小分子有机物)从肾小球滤过，而形成肾小球滤过液，即原尿。即除了血细胞、大分子蛋白质外,血浆中部分水分、葡萄糖、无机盐、氨基酸、尿酸、尿素都可以通过肾小球过滤到肾小囊腔内形成原尿. （2)最终尿液的形成： 首先是肾小管的重吸收作用。 原尿经过肾小管，99%的水分被重吸收，还有葡萄糖和蛋白质等营养物质也全部被重吸收到血液中。钠离子、氯离子、水和尿素，虽然在肾小管各段均能重吸收，但主要是在近曲小管重吸收。 其次是肾小管和集合管的分泌作用。 尿中有相当一部分物质是由肾小管和集合管上皮细胞将它们周围毛细血管血液中的一些成分，以及这些细胞本身产生的一些物质分泌或排泄到管腔中的。即肾小球的滤过作用原尿流经肾小管时,全部的葡萄糖、氨基酸,大部分的水,部分的无机盐可以通过肾小管重吸收回血液,而剩下部分水分、无机盐、尿酸、尿素经肾小管、集合管流出,形成尿液.

（二）肾脏的生理功能 尿液形成过程： （1）肾小球的滤过作用。血液流经肾小球时，血浆中的水分和其它物质(电解质和小分子有机物)从肾小球滤过，而形成肾小球滤过液，即原尿。即除了血细胞、大分子蛋白质外，血浆中部分水分、葡萄糖、无机盐、氨基酸、尿酸、尿素都可以通过肾小球过滤到肾小囊腔内形成原尿。 （2）首先是肾小管的重吸收作用；原尿经过肾小管，99%的水分被重吸收，还有葡萄糖和蛋白质等营养物质也全部被重吸收到血液中；钠离子、氯离子、水和尿素主要是在近曲小管重吸收。其次是肾小管和集合管的分泌作用；尿中有相当一部分物质是由肾小管和集合管上皮细胞将它们周围毛细血管血液中的一些成分，以及这些细胞本身产生的一些物质分泌或排泄到管腔中的。

二、肾脏的结构功能与药物肾毒性的关系 肾脏容易受到药物损伤的原因： 1、药物代谢方面 2、血液供应方面 3、解剖结构及物质成分构成方面 4、生理功能方面

1、肾脏的血流十分丰富，肾脏每分钟的血流量占心输出量的1／4，流经肾小球的血浆约有1／3被滤过。（入球动脉与出球动脉差异） 2、经肾小球滤过的药物，因肾小管对盐和水的重吸收，在肾小管管腔中被浓缩。 3、肾小管经常会暴露于较高浓度的药物中。 肾单位的组成：、由肾小体和肾小管两部分组成 2、尿液形成过程： （1）原尿形成：肾小球的滤过作用。血液流经肾小球时，血浆中的水分和其它物质(电解质和小分子有机物)从肾小球滤过，而形成肾小球滤过液，即原尿。即除了血细胞、大分子蛋白质外,血浆中部分水分、葡萄糖、无机盐、氨基酸、尿酸、尿素都可以通过肾小球过滤到肾小囊腔内形成原尿. （2)最终尿液的形成： 首先是肾小管的重吸收作用。 原尿经过肾小管，99%的水分被重吸收，还有葡萄糖和蛋白质等营养物质也全部被重吸收到血液中。钠离子、氯离子、水和尿素，虽然在肾小管各段均能重吸收，但主要是在近曲小管重吸收。 其次是肾小管和集合管的分泌作用。 尿中有相当一部分物质是由肾小管和集合管上皮细胞将它们周围毛细血管血液中的一些成分，以及这些细胞本身产生的一些物质分泌或排泄到管腔中的。即肾小球的滤过作用原尿流经肾小管时,全部的葡萄糖、氨基酸,大部分的水,部分的无机盐可以通过肾小管重吸收回血液,而剩下部分水分、无机盐、尿酸、尿素经肾小管、集合管流出,形成尿液.

4、肾脏通过近端和远端小管分泌氢离子作用维持正常酸碱平衡和纠正代谢性酸中度，从而导致肾单位中尿的pH发生改变。。 5、肾脏对药物也具有一定的生物转化能力，虽然生物转化的能力和容量低于肝脏，但有些药物在肾脏的转化，具有毒理学意义。 6、药物对肾脏除了可造成直接损害外，还可造成间接的损害。如去甲肾上腺素 7、肾组织结构内皮细胞数及表面积大，易致免疫复合物沉积。

三、药物对肾脏毒性作用的类型 （一）按损伤部位分类 1、肾小球损伤 2、肾小管和集合管损伤 3、肾乳头损伤 4、肾间质损伤 5、肾血管损伤

1、肾小球损伤 多柔比星可使肾小球滤过膜带负电荷的部位减少以及足细胞从肾小球基底膜上脱落下来，改变肾小球滤过膜的电荷选择性和滤过孔大小，从而增加了肾小球对带阴离子的蛋白质的通透性。 两性霉素B通过引起肾脏血管收缩，最终降低肾小球过滤率。

变态反应性损伤也是肾小球损伤的重要机制。 被阻滞在肾小球的滤过部位抗原抗体复合物 →吸引多形核白细胞 →释放细胞因子 肾病综合征：典型表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿伴或不伴有高脂血症 17

上皮细胞下 基膜内 系膜区 内皮细胞下 免疫复合物沉积部位 (模式图)

IgA呈团块沉积于系膜区，+++，异硫氰荧光素显绿色

IgA肾病， IgA呈团块状沉积于系膜区(ABC，DAB显色)

如青霉胺、巯甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、双氯灭痛、三甲双酮等通过免疫介导引起肾小球肾炎。

2、肾小管的损害 近端小管是药物致肾损伤的最常见损伤部位。 ① 近端小管的上皮可以漏过化学物质使其进入近端肾小管上皮细胞。 ② 肾小管对有机阴离子和阳离子、多肽、低分子量蛋白和GSH结合物转运主要在近端小管进行，容易造成毒物在此累积和产生毒性。 ③ 细胞色素P450酶和半胱氨酸结合物β-裂解酶集中存在于近端小管，在肾单位其他部位的活性很低，需要P450和β-裂解酶介导进行生物活化的肾脏毒性大多数损伤近端小管。 。 23

病理特征： 近曲小管坏死， 伴有血尿素氮和血清肌酐增高， 肾小球滤过率和肾血流量降低， 水、钠和钾分级排泄增加， 尿中葡萄糖、蛋白和刷状缘酶系增高；

肾小管和集合管损伤 远端小管和集合管也可以发生损伤，此处功能受损主要表现为尿浓缩能力受破坏和/或酸化功能缺陷。临床表现有多尿、低比重尿及尿渗透压下降等。

3、肾乳头损伤和肾肿瘤 解热镇痛消炎药可引起肾脏乳头坏死，其最先作用环节是髓质部的间质细胞，然后是髓质部毛细血管、髓袢和集合管的退行性病变。 长期大量应用非那西丁与肾盂的移行细胞癌有关。

三、药物对肾脏毒性作用的类型 （二）按临床表现分类 1、急性肾功能衰竭 2、慢性肾功能衰竭 3、急性间质性肾炎 4、慢性间质性肾炎 5、梗阻性肾病 6、肾性尿崩症 7、其他

（一）急性肾功能衰竭（ acute renal failure，ARF） 概念 一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不全。其特征为GFR突然减少引起氮质血症。是肾脏对药物毒性最常见的反应。 机制

急性肾损伤 血管效应 肾小管效应 超滤系数 肾血流量 梗阻 回漏 滤过压 肾小球滤过率 急性肾功能衰竭降低肾小球滤过率的机制

***毒性刺激的适应性 （adaptation following toxic insult） 肾单位对肾毒性刺激的反应机制：

对肾单位的损伤 肾单位对肾毒性刺激的反应 未受损细胞 受损细胞 细胞死亡 代偿性增生 细胞适应 细胞增殖 细胞修复 细胞适应 上皮重新生成 分化 肾单位结构和功能恢复 肾单位对肾毒性刺激的反应

细胞适应反应： 金属硫蛋白 热休克蛋白 后果： 短期代偿—— 肾功能恢复 长期代偿—— 慢性肾功能衰竭

（三）慢性肾功能衰竭 （chronic renal failure, CRF） 概念 其特征为肾小球滤过率渐进性、不可逆性下降。 机制 是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的结果， 是一种继发性的病理生理损伤。

残余肾小球的肾小球压力和流速持久代偿性的增加,导致对毛细血管机械性损伤。 原因： 1）对内皮细胞剪切力的增加； 2）对肾小球毛细血管壁的损伤，使通透性改变； 3）穿过毛细血管漏出增加、局部大分子沉积，使肾小球系膜增厚。

3、间质性肾炎 较为少见； 病理特征： 弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润； 患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿； 停药后，1-3个月内改善。

急性损伤通常为肾间质的变态反应性炎症，表现为间质高度水肿、伴有嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及单核细胞浸润，肾小管基底膜呈线性样变，组织化学检查表现为IgG和C3沉积。常由于青霉素及头孢菌素类药物的过敏反应所致。 可引起过敏的药物在使用的过程中均可伴发急性间质性肾炎。

急性间质性肾炎 临床上出现腰痛和肾功能减退的表现、直至肾功能衰竭。同时伴有全身过敏反应，主要是药物热、药疹和嗜酸细胞增多。 常见的药物是抗生素及非甾体抗炎类药物，以β内酰胺类抗生素引起者最为常见。其它如青霉胺、利福平、卡托普利、别嘌呤醇、甲氰咪胍、喹诺酮类等也可引起急性间质性肾炎。

慢性间质性肾炎 慢性损伤表现为肾间质纤维化，肾小管萎缩和局灶性单核及淋巴细胞浸润，严重者可伴有局灶性或完全性肾小球硬化。常见药物为非甾体类抗炎药、环孢素、甲氨喋呤等。 药物引起的慢性间质性肾炎的临床症状不典型，往往通过实验检查才发现慢性肾功能衰竭。其肾脏病理变化主要表现为慢性间质性损伤。由非甾体类抗炎药和顺铂引起的最为常见。

长期过量使用水杨酸盐类镇痛剂，如水杨酸类、保泰松、消炎痛、非那西汀等，可导致慢性间质性肾炎——镇痛剂肾炎，或称镇痛剂肾病（analgesic nephropathy） *机制尚未阐明，可能与髓袢或乳头部慢性缺血激发肾血管收缩有关；也可能为细胞内反应性介质形成，继而激发氧化应激机制或与关键性细胞大分子共价结合。

长期（>3年）服用NSAIDS（如对乙酰氨基酚） 引起；不可逆； 机制： 对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素P450氧化酶系氧化为有毒代谢物（乙酰对苯醌）所致。

4、梗阻性肾脏损害 由尿液流动障碍而引起肾功能障碍甚至肾实质发生损害的一种肾损害类型。本病病变常为单侧性，但不少情况也可以是双侧性。尿路梗阻通常是造成梗阻性肾病的重要原因，但如果该梗阻并未影响到肾实质时一般并不称为梗阻性肾病，而称为阻塞性尿路病。 相关药物： 磺胺、催吐药硫酸铜、造影剂、二甲麦角胺新碱、阿昔洛韦、甲氨喋呤及马利兰、阿昔洛韦

肾小管管腔阻塞 A、结石:噻嗪类利尿药可引起尿酸结石 乙二醇转变为草酸钙，可堵塞肾小管， B、结晶：白血病和恶性肿瘤化疗时，引起尿酸浓度增高，形成结晶。 C、磺胺类的磺胺嘧啶和磺胺噻唑，由于它们溶解度低，排泄时容易在肾小管中析出结晶 D、直接损伤：右旋糖酐 E、钙化性肾功能不全：乙酰唑胺、维生素D和A F、堵塞：砷化氢

6、其他 肾性尿崩症 肾性尿崩症肾小管部分或全部产生耐抗利尿激素的作用，导致尿浓缩功能减退。表现有多尿、口干、多饮等临床症状。常见的药物有两性菌素B、顺铂等。

药源性狼疮性肾炎可因药物引起，如普鲁卡因酰胺、肼苯哒嗪、他巴唑、苯妥英钠等。 抗利尿激素过多综合征是由药物引起抗利尿激素增多，致远端小管水重吸收过多引起水肿、低钠血症等表现，可由苯妥英钠、巴比妥、环磷酰胺、长春新碱和某些麻醉药等引起。 药源性溶血性尿毒症综合征由肾微动脉和肾小球中微血管血栓形成所致，临床表现为溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰。常见的药物有环孢素、丝裂霉素、口服避孕药、奎宁和儿童使用甲硝唑等。

第二节 常见引起肾脏毒性的药物及肾损伤机制 第二节 常见引起肾脏毒性的药物及肾损伤机制 （一）抗生素类 （二）非甾体类抗炎药 （三）环孢素 （四）顺铂 （五）造影剂 （六）血管紧张素转换酶抑制剂 （七）利尿药和脱水药 （八）生物制剂 （九）中药 （十）其他

β-内酰胺类抗生素 代表性的药物是第一代头孢菌素，如头孢唑啉、头孢噻吩等，可引起肾小管坏死。 机制为近曲小管有机离子转运体将药物分泌入肾小管，达到较高浓度产生毒性所致。 其他β-内酰胺抗生素包括青霉素也能引起过敏性间质性肾炎。

两性霉素B 两性霉素B也可与肾小管上皮细胞膜上的类固醇结合并形成水性孔道，影响肾单位的功能完整性。目前认为肾血流动力学改变是两性霉素B引起慢性肾衰的重要原因。

非甾体类抗炎药 当给予大剂量NSAIDS时，几小时内就会出现急性肾衰竭，可能机制是NSAIDS抑制了有舒血管性PG的产生，血循环中的儿茶酚胺和血管紧张素Ⅱ等的收缩血管作用得以发挥，从而导致肾血流量减少和缺血。停药后通常可逆转。另一方面，长期服用NSAID（3年以上），则会引发以肾乳头坏死为特征的镇痛剂肾病。

免疫抑制剂-环孢素 主要表现为急性可逆性肾功能障碍、急性血管病和慢性间质纤维化。急性肾功能障碍是由于环孢素使肾血管收缩、肾血流下降、肾小球滤过率降低所致。急性血管病是一种比较少见的小动脉和肾小球小动脉的毒性损伤。慢性间质纤维化的组织学特征性改变包括小动脉病变、完全或阶段性肾小球硬化、斑点样间质纤维化以及肾小管萎缩。环孢素由细胞色素 P450酶所代谢，CYP450酶抑制剂可使环孢素所致肾损伤增加。

抗肿瘤药-顺铂 病理学上主要表现为肾小管损伤 顺铂给药后以肾脏浓度最高，肾脏中又以肾小管浓度最高。顺铂在体内无生物转化，绝大部分以原形或铂-DNA加合物的形式经肾脏排出，在经肾小球滤过的同时，也可在肾小管分泌和再吸收，以被动扩散的方式通过细胞的浆膜而进入细胞。顺铂在肾脏组织中的高浓度分布和长时间蓄积是顺铂肾毒性作用的基础。

对比剂（造影剂） 毒性机制： （1）肾小管上皮细胞空泡样变性； （2）当高渗性的造影剂到达肾脏后，一方面可引起肾血管收缩，肾血流量减少，导致肾缺血；另一方面可使肾血流中红细胞皱缩、变形、血黏度增高，使肾血流减慢、淤滞，发生肾缺氧性损伤； （3）堵塞肾小管； （4）使用造影剂时，脂质过氧化增强。

血管紧张素转换酶抑制剂 卡托普利在药应用过程中可出现肾小球滤过率下降，血钾及血肌酐上升，甚至出现急性肾衰竭。 原因主要是ACEI能优先扩张肾小球出球小动脉而致，但一般情况下这种改变不明显。但在肾动脉狭窄、 血容量不足、使用NSAIDS以及原来已有肾功能减退者则会产生肾小球滤过率下降、血钾增高、伴有肾衰竭。

噻嗪类利尿药 由于噻嗪类药降低肾小球滤过率，减少血容量， 加重氮质血症，对于肾功能严重损害者，会诱发 肾衰竭。

第三节 药物肾脏毒性的评价与检测 一、肾损伤的体内试验评价 非特异性指标： 尿量、渗透性、pH值 第三节 药物肾脏毒性的评价与检测 一、肾损伤的体内试验评价 非特异性指标： 尿量、渗透性、pH值 尿液成分（包括电解质、尿糖、尿蛋白、红细胞） 尿酶：（1）反映代谢（LDH、ALP、LAP） （2）反映溶酶体（LYS、β-GLU、NAG） （3）反映刷状缘功能（γ-GT、APP）

功能性指标： （1）肾小球滤过率（glomerular filtration ratio, GFR） 概念： 单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量。 正常值：125ml/min

测定方法：菊粉、肌酐 意义： 不仅反映肾小球的功能，而且还反映肾浓缩能力。 临床常用指标： 1）血尿素氮（BUN）； 2）血肌酐

（2）肾血流量（renal plasma flow, RPF） 正常值：650ml/min。 测定方法： 碘锐特 对氨基马尿酸

（3）排泄比（excretion ratio） 排泄速率＝ 肾内药物的血浆清除速率（ml/min）/正常人GFR（ml/min）

各种物质经肾排泄的方式 试剂 肾小球滤出 肾小管吸收 肾小管排泌 评价 菊粉 全部 不 GFR的理想试剂 肌酐 很少 基本代表GFR 葡萄糖 肾小管最大吸收率测定 对氨马尿酸 碘锐特 大部分（肾小管周围的毛细血管） 肾血流量测定试剂

（4）肾组织病理检查和酶组织化学检查 1、大体检查（脏器系数、光镜、电镜） 2、酶组织化学检查

第三节 药物肾脏毒性的评价与检测 二、肾损伤的体外试验评价 肾皮质薄片培养 离体肾灌流技术 肾细胞培养

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