第三节 染色体病 一、 染色体异常的临床后果 1、自发流产 第三节 染色体病 一、 染色体异常的临床后果 1、自发流产 在流产儿中进行染色体研究表明，大约50%或更多的自发流产儿有严重的染色体异常。几乎涉及到所有的染色体，但较为集中在某些染色体的改变。如X染色体、13、18、14、和21。 包括三体性、三倍体、四倍体、及单倍体等。

2、出生缺陷 染色体异常的第二大临床后果是出生缺陷，染色体的改变不同，临床表现也不尽相同。 但普遍的特点是： 生长发育迟缓（growth retardation） 智力低下（mental retardation） 和特征性异常体征（specific somatic abnormalities）。

二、常染色体病 1、Down 综合征 1866年，英国医生Langdon Down 首先描述该病的体征，以其名命名，故称Down syndrome 。法国的细胞遗传学家Lejeune 证实，核型中多了一条G组染色体，后来证明是21 号，故称为21-三体syndrome。

1）发病率：1/800，1.25‰，以10亿人口计， 1.25‰x10亿=125万。 2）体征：智力发育不全，发育迟缓，面容呆滞，眼 距宽。眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，张口伸 舌，流涎水缺乏抽象的思维能力，只会发单音节。 常伴有四肢、五官、内脏、皮肤等方面的异常。  50%患者伴有先天性心脏病，是死亡的主要原因。白血病的发病率高于常人20倍。 皮肤纹理变异： 手掌 正常人∠atd 400，患 者∠atd 60～700 ，脚趾 胫侧弓型纹 实验室检查：SOD-1酶活性 增加50%

Down Syndrome

Down（唐氏）综合征患者 唐氏的临床特征为：严重智力低下，独特的面部和身体畸形(如宽眼距，低鼻梁，肌无力，肢体短小，及贯通手等)，先天性心脏病，消化道畸形等，白血病的发病率比一般人要高得多。患者的平均寿命在30岁左右。唐氏这类染色体病与单基因遗传病的一个重要区别就是它是偶发的，每个孕妇都有生患儿的可能，发病无明显的种族差异和家族积聚现象。世界各地大量群体调查的结果表明种族之间发病率几乎相同，对海外华人的群体调查也显示中国人的发生率与其它民族无差异（Hook，1994）。国内有关唐氏发生率的报道不多，一般认为发生率在1/600-1/1000之间。

∠atd 60～700 通贯手

3）核 型

（1） 47，XX（XY），+21 （典型的21-三体，占90%，几乎都是新发生的突变）。 （2）46，XX（XY）/47，XX（XY），+21 嵌合型（轻） （3） 46，XX（XY），-14，+t（14q；21q） 14/21易位型

4）原因（遗传学 ） 1） 减数分裂不分离，母95%（辐射，甲状腺疾病，传染性肝炎） 2）卵裂过程中不分离（mitosis）——嵌合体 3）双亲之一是平衡易位携带者，核型为：45，XX（XY），-14，-21，+t（14q；21q）。 4）高龄孕妇危险率增高，20 岁，1/2000，30岁，1/300，40岁，1/100，45岁，1/50。

5）诊断：产前诊断 出生后诊断 方法：细胞遗传学－染色体分析 分子细胞遗传学－FISH 分子生物学－PCR， Southern Blot 等。

羊膜腔穿刺、取绒毛 细胞遗传学 分子遗传学

染色体分析

21三体FISH诊断

Down综合征的分子学诊断方法 分子学诊断的方法很简单。先取高危孕妇的羊水细胞提取DNA。 用美国Gull公司的专利产品，以微波炉加热十秒，酒精沉淀后就可用来做PCR了。PCR产物电泳分离，然后将胶上的DNA转到膜上去。 因为PCR引物标有生物素，可以通过显色反应看到多态位点加以诊断。 整个过程可在两天内完成。诊断既讯速又准确。

2、Edward Syndrome 18-三体综合征 1960年Edward等首先描述，故称为Edward 综合征，18号染色体三体—18三体。 1）发病率：1/3500～8000（占新生儿） 2）临床表现：生长发育障碍，耳廓畸形，耳位低，小下颌，特殊握拳式。

3)核型： （1）47，XX（XY），+18 ，80%。 （2）46，XX（XY）/47，XX（XY），+18，10%。 （3）易位型。

Edward综合征 1960年，Edward首先描述该病的体征。

4、原 因： (1)减数分裂不分离， （2）体细胞不分离， （ 3）双之一是平衡易位携带者。

2、Patau’s Syndrome 13-三体综合征 1960年Patau等首先描述，故称为Patau综合征， 1）发病率：1/25000 2）临床表现；小头畸形，前额、前脑发育障碍，无嗅脑，常伴有唇裂腭裂，耳位低，耳廓畸形，80%伴有先天性心脏病，男性伴有隐睾，女性半数为双角子宫，卵巢发育不良，指弓形纹多，通贯手，atd角大等。

3)核型： （1）47，XX（XY），+13 （2）46，XX（XY）/47，XX （XY），+13 ，10%。 （3）易位型， 46，XX（XY）， -14，+t（13q；14q）。

Patau综合征 1960年，Patau 首先描述该病的体征。

4）原因： （1）减数分裂不分离， （2）体细胞不分离， （3）双之一是平衡易位携带者。

4、部分单体综合征 部分单体较为常见，如5p-综合征。 1）发病率：1/50 000 2）体 征：哭声象猫，圆脸，眼距宽，智 力底下，20%患先天性心脏病。 3）核 型：46，XX（XY），del（5） （p14-15） 4）原 因：i 新突变 ii 双亲之一是平衡易位携带者。

5p-综合征 1963年Lejeune首先发现。 主要症状：似猫叫样哭 声、特殊面容、智力低 下。 病因：5号染色体短臂 部分缺失。 核型： 46,XX(XY),del(5)(p15.1)

三、性染色体异常综合征 性染色体异常综合征 是指人类性染色体X和Y的结构和数目异常所引起的疾病。这类疾病共同的临床特征为性发育不全或两性畸形。

（一）性别决定与性染色质 1、性别决定 人类的性别是由细胞中性染色体决定的。 46,XX X 46,XY 46,XX 46,XY 1、性别决定 人类的性别是由细胞中性染色体决定的。 46,XX X 46,XY 减数分裂 23,X 23,X 23,Y 46,XX 46,XY 女 1 : 1 男

近来研究表明，SRY（Y染色体性别决定区）是TDF的最佳候选基因，与睾丸发育的启动相关。 性别是由精子中X染色体和Y染色体决定的。Y染色体在性别决定中起主导作用，由于Y染色体的短臂上有一个睾丸决定因子（TDF）基因，定位于Yp11.3，只要有Y染色体并且有TDF因子存在，无论有几条X染色体都将有睾丸的发育。 近来研究表明，SRY（Y染色体性别决定区）是TDF的最佳候选基因，与睾丸发育的启动相关。

2、X染色质 （ X-chromatin） 1949年，加拿大细胞学家Barr等人，在雌猫神经原细胞核中发现一种浓缩小体，但在雄猫中看不到这种结构。 进一步研究发现，除猫以外，其它雌性哺乳动物（包括人类）也同样存在这种显示性别差异的结构，称为Barr小体，既X染色质。 正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个染色较深，约为1微米大小的椭圆形小体，既X染色质。

正常女性有两条X染色体，男性只有一条X染色体（和一条Y），X染色体有数量差异。那么，位于X染色体上的基因产物是否存在差异昵？为什么只有女性才有X染色质而男性没有？为什么某一种X连锁的突变基因纯合子女性的病情并不比半合子的男性严重？ 1961年，英国的遗传学家Mrry Lyon等四人，根据各自的实验提出了X染色体失活假说，后称为Lyon 假说，来解释上述问题。

莱昂（Lyon） 假说 其要点如下： 1、正常女性的两条X染色体中，只有一条具有转录活性，另一条无转录活性，在间期细胞核中呈异固缩状态，形成一个约为1微米大小贴近核膜内缘的浓小体，称X染色质或Barr小体。 正是因为这样，男、女细胞中X染色体上的连锁基因产物在数量上保持平衡，称为剂量补偿。 一个细胞中无论有几条X染色体，只有一条有货具有活性，其它均以X染色质形式存在。 因此，一个细胞中含有的X染色体数等于X染色质数+1。

莱昂（Lyon） 假说 2、异固缩的X染色体可来自父亲，也可来自母亲，失活是随机的。 3、异固缩发生在胚胎发育的早期（人胚第16天），此后分裂产生的细胞中持续存在。 Lyon假说解释了许多遗传现象，但有一些现象不能解释，如：45，X---Turner综合征。 47，XXY—klinefelter综合征。

莱昂（Lyon） 假说 X染色质

需要说明的问题 1）如果一个有缺失的X染色体，优先失活； 2）常染色体和X染色体平衡易位的个体中，正常的X染色体优先失活； 3）Xchr上的Gene不全部失活，约1/3的gene逃避失活，已知>16个基因逃避失活； 4）体细胞X失活是永久的，但在生殖细胞发育中，失活是可逆的； 5）C中只有一条X染色体有活性，其他均以失活状态存在。

3、Y染色质 （chromatin） 正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，在细胞核内显示一个直径约为0.3微米的强荧光小体，称为Y染色质。 Y染色质是Y染色体长臂末端部分异染色质区,被荧光染料着色所发出的荧光。这是Y染色体特有的，女性细胞中不存在。Y染色质数目=Y染色体数目。

间期核Y染色质检测： 男性：46，XY Y染色质为阳性，X染色质为阴性。 女性：46，XX Y染色质为阴性，X染色质为阳性。 X、Y染色质在鉴别一个人的性别上有作用，这种间期细胞核中染色质的性别差异，称为核性别（nuclear sex）

三）性染色体异常综合征 1、Klinefelter Syndrome 先天性睾丸发 育不全症 1942年，Klinefelter首先报道。 1）发病率：1.2/1000 2）体 症：小睾丸，曲细精管玻璃样变，不能产生精子，无生育能力，男性副性征发育差，25%的患者有男性乳房发育，身高，修长。（180～190cm，1/50，190～200cm，1/10）。

先天 性睾 丸发 育不 全症 体征

体 征 先天性睾丸发育不全症

3）核 型： 47，XXY， 48，XXXY， 嵌合型 46，XY/47，XX （一恻睾丸正常， 可育）。

4）原 因： 卵子发生中XX染色体不分离 XX Y XXY 47，XXY 精子发生 中XY不分离 X XY XXY 47，XXY

2、Turner Syndrome 先天性卵巢发育不全症 1）发病率：0.2/1000～0.4/1000(新生女婴),流产儿中约7.5%.

2）体 症： 表型女性，身体矮小(1.2~1.4m),女性副性征发育差，50%患者有颈璞,肘外翻,小下颌,错咬合,性腺发育不全,原发性闭经,无生育能力。

Turner Syndrome

先天性卵巢发育不良体征

3) 核 型 45，X 45，X/46，XX 45，X/47,XXX，嵌合型; 46，X,i(Xq)。 4）原 因 精子发生 中XY不分离， 23X+22→45，X

核　　 型

3、Sandberg Syndrome ,XYY综合征 1961年, Sandberg首先报道。 1）发病率：1/900 ,发病与身高有关（1.81～1.89,1/200; 190～1.99,1/30; 200以上,1/10）. 2）体 症：表型男性,身体高大,智能正常或略低,多数有生育能力,少数性腺发育异常,隐睾,缺乏生育能力.

3）核 型 核型： 47,XYY

4）原 因： 精子形成过程中,YY不分离, 23,X × 24,YY 47,XYY

4、47，XXX和多X女性，又称超雌性（Superfemale） 1）发病率： 1/1250 2）体 症： 表型正常，生育能力正常，少数月经异常，2/3患者智力梢低，易患经神病。

3）核 型 47,XXX， 46XX/47， XXX， 少数多X。

4）原 因： 卵子形成过程中, XX不分离。 23,X × 24,XX 47,XXX。

5、脆性X染色体综合征 脆性X染色体（fragile X chromosome ，far X），是指在Xq27～q28之间呈细丝样部位，而使其连接的末端呈随体样结构，细丝部位易发生断裂、丢失而被称之为脆性部位，（fragile site）。此类染色体称之为脆性X染色体。

1）发病率： 1/1 250男， 1/2 000女。 2）体征： 中度智力低下，语言障碍，性情孤僻， 四大的特征（大头、大耳 大下颌、 大 睾丸）。

大睾丸 脆性X综合征

3）核 型 核型： 46，fra （X）Y

4）发病机理 （1） 细胞遗传学检测具有fraX 染色体， （2） 发现致病基因FMR-1位于脆性部位， (3)FMR1 Gene5`非翻译区第一外显子区域内三联体（CGG）n动态重复。 FMR1 Gene 234567891011121314151617 正常E1 IIIIIIII AUG （30重复非甲化） 前突变E1 IIIIIIIIIIII AUG （96重复非甲化） 全突变E1 IIIIIIIIIIIIIIIIIII AUG （720重复甲化）

6、两性畸形 是指性腺、内外生殖器和副性征具有两性特征的个体，称两性畸形。根据患者体内性腺组成不同，两性畸形可分为假两性畸形和真两性畸形。 （1）假两性畸形 患者体内性腺为卵巢或睾丸，但外生殖器具有两性特征，根据患者体内性腺类型，可分为男性假两性畸形和女性假两性畸形。

1）男性假两性畸形 患者核型：46，XY 性 腺：睾丸，生殖器介于两性之间。 表 现 型：女性特征 原 因：睾丸可以合成和分泌雄性激 性 腺：睾丸，生殖器介于两性之间。 表 现 型：女性特征 原 因：睾丸可以合成和分泌雄性激 素，但靶细胞缺乏受体，有激素 而无受体不能发挥生物学效应。

2）女性假两性畸形 患者核型：46，XX 性 腺：卵巢 表 现 型：男性特征 原 因：先天性肾上腺皮质增生。由于患 性 腺：卵巢 表 现 型：男性特征 原 因：先天性肾上腺皮质增生。由于患 者体内缺乏肾上腺皮质激素合成 代谢的某些酶，使皮质醇的前体 物大量转化成睾丸酮等雄性激素。

（2）真两性畸形 患者体内同时具有两性性腺，内外生殖器也具有两性畸形，成为真两性畸形。表型男性或女性。其中40%的患者一侧为睾丸，另一侧为卵巢；40%的患者一侧为卵巢或睾丸，另一侧为卵巢睾；另20%患者两侧均为卵巢睾。真两性畸形的核型有多种类型，核型不同患者的表型及临床症状也有差异。 例如：

患者核型：46，XX/46，XY X、Y染色质均为阳性 性 腺：一侧睾丸，另一侧卵巢 表 现 型：男/女性特征 原 因：两个正常的X精子和Y精子分别与两个卵子受精后融合形成一个胚胎；另一种是两个正常的X精子和Y精子分别一个卵子及刚形成的极体受精后融合形成。

46，XX / 46，XY 患者体征，外 阴发育 不良。 真两性畸形

患者核型：46，XX X染色质为阳性，Y染色 质为阴性 性 腺：一侧睾丸，另一侧卵巢 表 现 型：男/女性特征 原 因：由于Y染色体上的SRY基因易位到X染色体或常染色体上的结果。

该患者具有阴茎和发 育不良的阴道 真两性畸形

患者核型：46，XY X染色质为阴性，Y染色质为阳性 性 腺：一侧睾丸，另一侧卵巢睾 表 现 型：男/女性特征 原 因：检测H-Y抗原有阳性和阴性两种情况。阳性者H-Y抗原受体缺陷，阴性者为H-Y抗原表达障碍。为不同基因缺陷所致。 END