细胞增殖和凋亡 异常与疾病 广东医学院病理生理学教研室

“细胞增殖” “细胞分化” 受精卵 成人 200多种细胞 约1014个细胞 1个细胞

“细胞增殖” “细胞分化” 受精卵 成人 200多种细胞 约1014个细胞 1个细胞 “细胞凋亡”

细胞增殖异常与疾病 细胞增殖的概述 细胞周期及其调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治

概述 细胞增殖(cell proliferation) 细胞分化(cell differentiation) 细胞通过生长和分裂使细胞数目增加,使子细胞获得和母细胞相同遗传特性的过程。 两者关系: 相互关联 但有所不同 细胞分化(cell differentiation) 基因型相同 细胞通过分裂增殖产生结构和功能上有特定差异的子代细胞的过程。 基因型相同 细胞表型不同

概述 细胞增殖分化生物学意义 生命延续的保证 生长发育的基础 维持细胞数量稳态 参与创伤修复

细胞周期(cell cycle) 细胞增殖是通过细胞周期来实现 指细胞从一次分裂结束，到下一次 分裂终了的过程或间隔时间。 G1期:DNA合成前期 S期:DNA合成期 G2期:DNA合成后期 M期: 有丝分裂期

特点: 单向性 阶段性 检查点 微环境影响 机体活细胞分类: 周期性细胞 (连续分裂细胞) G0期细胞 (休眠细胞) 周期性细胞 (连续分裂细胞) G0期细胞 (休眠细胞) 终端分化细胞(不分裂细胞) 特点: 单向性 阶段性 检查点 微环境影响 图1 细胞周期过程

2001年10月8日美国人Leland Hartwell、英国人Paul Nurse、Timothy Hunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖 利兰.哈特韦尔 保罗.诺斯 蒂莫西.亨特 Controlling Genes CDKs cyclins

细胞周期的调控 细胞周期自身调控 细胞外信号对细胞周期的调控

周期素依赖性蛋白激酶(cyclin dependent kinase) 细胞周期的调控 细胞周期自身调控 周期素依赖性蛋白激酶(cyclin dependent kinase) CDK cyclinCDI “引擎” 细胞周期检查点 驱动机制 “油门” “刹车” 检查机制 “检查站关卡”

细胞周期自身调控 周期素(cyclin) “油门” Cyclin至少有8种，分三大类 :cyclin D,E等 G1期cyclin S期cyclin G2/M期cyclin :cyclin A等 :cyclin B等 特点:呈周期性波动 功能:激活相应CDK，驱动该期前进

细胞周期自身调控 周期素(cyclin) “油门” 周期素依赖性激酶(CDK) “引擎” 属丝氨酸/苏氨酸蛋白酶 CDK家族有9种成员（ CDK1~9） CDK的激活是细胞周期运行的直接动力 -不同阶段有相应的cyclin/CDK -CDK与相应的cyclin结合才能被激活

CDK1/CycB 图2 不同阶段的cyclin/CDK复合物

①cyclin (正调节) ④CDI ⑤泛素降解灭活 CDK ②某些氨基酸残基磷酸化状态 ③CAK 图3 CDK活性的影响因素 (负调节) Thr161的磷酸化 （活性位点） Thr14和Tyr15去磷酸化 (抑制位点） ②某些氨基酸残基磷酸化状态 ③CAK + 图3 CDK活性的影响因素

细胞周期的调控 细胞周期自身调控 周期素(cyclin) “油门” 周期素依赖性激酶(CDK) “引擎” 周期素依赖性激酶抑制因子(CDI) “刹车” 可特异性抑制CDK的活性

周期素依赖性激酶抑制因子 (cyclin dependent kinase inhibitor, CDI) Ink4 Kip 结构特点 含一个重复结构域锚蛋白 P16 Ink4a \P15 Ink4 b \P18 Ink4 c\P19 Ink4d 特异性地与CDK4/6结合,抑制激酶活性 N端含一个保守的80个氨基酸序列 P21wafl\P27kip1\P57kip2 与cyclin/CDK复合物结合而抑制CDK 作用特点 组成成员

细胞周期的调控 细胞周期自身调控 周期素(cyclin) “油门” 周期素依赖性激酶(CDK) “引擎” 周期素依赖性激酶抑制因子(CDI) “刹车” 细胞周期检查点(checkpoint) “关卡” DNA损伤检查点： G1/S、 G2/M交界处 DNA复制检查点： S/G2交界处 纺锤体组装检查点：M/G0交界处 在生物进化过程中，细胞发展出一套保证细胞周期中DNA复制和染色体分配质量的检查机制。

探测器 传感器 效应器(CDK) 细胞周期 修复机制 细胞凋亡 M/G0检查点 G2/M检查点 S/ G2期检查点 DNA损伤 质量情况 S/ G2期检查点 DNA损伤 细胞周期 正常 修复机制 有问题 G1/S检查点 成功 图4 细胞周期检查点 细胞凋亡 失败

P53 图5 P53促进CDI中的P21cip1表达

细胞周期的调控 细胞周期自身调控 周期素(cyclin) “油门” 周期素依赖性激酶(CDK) “引擎” 周期素依赖性激酶抑制因子(CDI) “刹车” 细胞周期检查点(checkpoint) “关卡” 其它因素 泛素(ubiquitin)依赖的蛋白溶解系统 抑癌基因产物P53和Rb蛋白

细胞周期的调控 细胞周期自身调控 细胞外信号对细胞周期的调控 增殖信号： 增殖信号：肽类生长因子等 促cyclinD的合成及下调CDI的合成 抑制信号：

Cyclin D 肽类生长因子 Ras/Raf/ERK CDK1/CycB (+) 图2 不同阶段的cyclin/CDK复合物

细胞周期的调控 细胞周期自身调控 细胞外信号对细胞周期的调控 增殖信号：肽类生长因子等 抑制信号：TGF-β等 下调cyclin和CDK等表达，诱导CDI产生

TGF-β TGF-β途径对细胞增殖的负调控作用 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 细胞膜 胞浆 TGFβR Smad4 Smad2 胞核 抑制增殖 -P P- Smad4 Smad2 -P P- 胞核 抑制增殖 抑制CDK4的表达 诱导CDI的产生 TGF-β途径对细胞增殖的负调控作用

细胞周期调控 自 身 调 控 胞外信号 调控 Checkpoint CDI Cyclin-CDK 驱动机制 - 检查机制 增殖信号 + - 抑制信号 - + Checkpoint - CDI Cyclin-CDK 自 身 调 控 + 驱动机制 - 检查机制

细胞周期调控异常与疾病 细胞周期调控异常 细胞增殖过度 细胞增殖缺陷 疾病 恶性肿瘤、家族性红细胞增多症、前列腺肥大等 驱动机制异常 检查机制障碍 细胞周期调控异常 细胞增殖过度 细胞增殖缺陷 疾病 糖尿病肾病、神经退行性疾病、再生障碍性贫血等

细胞周期调控异常与疾病 细胞增殖过度与肿瘤 肿瘤细胞恶性增殖的机制

肿瘤细胞恶性增殖的机制 checkpoint Cyclin -CDK CDI 驱动力增强 驱动机制 检查机制失灵 细胞恶性增殖 检查机制 - CDK4,6 /cyclinD CDK2/cyclinE CDK2/cyclinA CDK1/cyclinB checkpoint - Cyclin -CDK + CDI 驱动力增强 驱动机制 检查机制失灵 细胞恶性增殖 检查机制

细胞增殖过度与肿瘤 肿瘤细胞恶性增殖的机制 Cyclin的过表达 机制 cyclinD 基因扩增 cyclinD1过表达的主要机制 染色体倒位 染色体易位

细胞增殖过度与肿瘤 肿瘤细胞恶性增殖的机制 Cyclin的过表达 CDK的增多 主要见于CDK4 和 CDK6过度表达

TGF-β TGF-β途径对细胞增殖的负调控作用 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 细胞膜 胞浆 TGFβR Smad4 Smad2 胞核 抑制增殖 -P P- Smad4 Smad2 -P P- 胞核 抑制增殖 抑制CDK4的表达 诱导CDI的产生 TGF-β途径对细胞增殖的负调控作用

细胞增殖过度与肿瘤 肿瘤细胞恶性增殖的机制 Cyclin的过表达 CDK的增多 CDI表达不足和突变

Ink4 （-） （-） （-）

细胞增殖过度与肿瘤 肿瘤细胞恶性增殖的机制 Cyclin的过表达 CDK的增多 CDI表达不足和突变 Ink4失活:P16 Ink4a失活等 Kip含量减少: P21kip1表达减弱使抑制细胞增殖的作用减弱 P27kip1表达降低与肿瘤发生、分化、分级和预后有关

细胞增殖过度与肿瘤 肿瘤细胞恶性增殖的机制 Cyclin的过表达 CDK的增多 CDI表达不足和突变 检查点功能障碍

wtP53 缺陷的DNA Bax Bcl-2 细胞阻滞于G1期 细胞凋亡 Li-Fraumeni癌症综合征 细胞周期 G2/M检查点 修复失败 缺陷的DNA wtP53 Kip表达 Bax Bcl-2 修复成功 细胞周期 G2/M检查点 DNA损伤 Li-Fraumeni癌症综合征 G1/S检查点 是以乳腺癌为主的癌家族综合征，将近50％的受累家族成员发生多发性原发性肿瘤，可患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。预期90%以上的受累家族成员70岁前会发生肿瘤。

细胞增殖过度与肿瘤 肿瘤细胞恶性增殖的机制 Cyclin的过表达 CDK的增多 CDI表达不足和突变 检查点功能障碍 G1/S检查点功能障碍 P53突变 G2/M检查点功能障碍

细胞增殖过度与肿瘤 肿瘤细胞恶性增殖的机制 Cyclin的过表达 CDK的增多 CDI表达不足和突变 检查点功能障碍 恶性增殖

细胞周期调控异常与疾病 细胞增殖过度与肿瘤 细胞增殖缺陷 糖尿病肾病、神经退行性疾病、再生障碍性贫血等 糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制 P27过表达 CDK4,6 /cyclinD 高糖 TGF-β P21 p27 （-） 细胞增殖

细胞周期调控异常与疾病 细胞增殖过度与肿瘤 细胞增殖缺陷 糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制 P27过表达 pRb低磷酸化 （-） 高糖 CDK4 高糖 TGF-β （-） 细胞增殖 pRb低磷酸化

细胞周期调控异常与疾病 细胞增殖过度与肿瘤 细胞增殖缺陷 糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制 衰老细胞增殖缺陷的机制 CDK和cyclin均有异常 CDI过表达

调控细胞周期与疾病的防治 —以肿瘤为例 合理利用增殖相关信号 抑制cyclin或/和CDK的表达和活性 Flavopiridol 上皮生长因子（EGF） 抑制cyclin或/和CDK的表达和活性 Flavopiridol 提高CDI的表达和活性 修复或利用缺陷的细胞周期检查点

细胞凋亡异常与疾病 概述 细胞凋亡的过程与调控 细胞凋亡异常的发生机制 细胞凋亡失调与疾病 细胞凋亡与疾病的防治

概述 细胞凋亡(apoptosis) 由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致细胞死亡的过程。 特点： 细胞死亡的一种方式 主动过程

表1 细胞凋亡与细胞坏死的比校 凋亡 坏死 性质 生理性或病理性,特异性 病理性,非特异性 诱因 较弱刺激，非随机发生 强烈刺激，随机发生 表1 细胞凋亡与细胞坏死的比校 凋亡 坏死 性质 生理性或病理性,特异性 病理性,非特异性 诱因 较弱刺激，非随机发生 强烈刺激，随机发生 基因调控 有 无 形态变化

细胞凋亡与坏死形态学改变的差别 necrosis apoptosis 细胞皱缩 出芽 染色质边集 核固缩或碎裂 凋亡小体形成 Apoptotsis body necrosis Release of intracellular contents Inflammation apoptosis 细胞皱缩 出芽 染色质边集 细胞肿胀 细胞结构全面破坏 核固缩或碎裂 凋亡小体形成 (apoptotsis body) 无炎症反应 炎症反应

细胞凋亡的生化改变 内源性核酸内切酶的激活 凋亡蛋白酶caspase的激活 DNA片段化 DNA双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍数的片段。

染色质的基本结构 30nm 酶切点 DNA片段长度约为200bp 核小体

细胞凋亡的生化改变 内源性核酸内切酶的激活 DNA片段化 DNA双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍数的片段。 电泳呈特征性的“梯”状条带(ladder pattern)

“梯”状条带(ladder pattern) 坏死条带

含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶 (cysteine -containing aspartate-specific protease) 细胞凋亡的生化改变: 内源性核酸内切酶的激活 凋亡蛋白酶caspase的激活 含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶 (cysteine -containing aspartate-specific protease) 灭活凋亡抑制蛋白 分解与细胞骨架构成相关的蛋白 直接作用于细胞结构使之解体 瓦解核结构成核碎片

表1 细胞凋亡与细胞坏死的比校 凋亡 坏死 性质 生理性或病理性,特异性 病理性,非特异性 诱因 较弱刺激 强烈刺激 基因调控 有 无 表1 细胞凋亡与细胞坏死的比校 凋亡 坏死 性质 生理性或病理性,特异性 病理性,非特异性 诱因 较弱刺激 强烈刺激 基因调控 有 无 形态变化 细胞皱缩，胞膜及细胞器相对完整，核固缩 细胞肿胀 细胞结构全面破坏 凋亡小体 有 无 无 有 炎症反应 生化特点 主动过程,有新蛋白合成 被动过程,无新蛋白合成 DNA电泳 DNA片状不规则，电泳多呈涂抹状 DNA片段化 电泳呈“梯”状条带

细胞凋亡异常与疾病 概述 细胞凋亡的过程与调控 细胞凋亡异常的发生机制 细胞凋亡失调与疾病 细胞凋亡与疾病的防治

细胞凋亡的过程与调控 凋亡信号 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除 ?

凋亡信号 生理性凋亡信号 病理性凋亡信号 激素或生长因子的直接作用 激素或生长因子的间接作用

病理性凋亡信号 诱导性因素 理化因素 射线、化疗药 微生物学因素 细菌、病毒 免疫性因素 抑制性因素 化学促癌物质 病毒 EB病毒

细胞凋亡的过程与调控 凋亡信号 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除 ?

细胞凋亡信号的转导(transduction) 死亡受体介导的凋亡通路 死亡受体介导的凋亡通路 线粒体介导的凋亡通路 内质网介导的凋亡通路

配体：TNF-α、FasL、TRAIL等 死亡受体介导的凋亡通路 死亡受体 --是一类通过与相应配体结合， 传递细胞凋亡信号的膜受体 配体：TNF-α、FasL、TRAIL等

死亡受体介导的凋亡通路

死亡受体介导的凋亡通路

FasL 细胞膜 Fas Caspase-1 神经鞘磷脂酶活性 Ca2+信号系统 降解H1组蛋白 神经酰胺 激活蛋白激酶 核酸内切酶 抗Fas抗体、免疫细胞表面的FasL及可溶性FasL等 肿瘤坏死因子受体家族 FasL 胞外 细胞膜 Fas Caspase-1 降解H1组蛋白 DNA暴露酶切位点 神经鞘磷脂酶活性 神经酰胺 激活蛋白激酶 caspases级联反应 Ca2+信号系统 核酸内切酶 细胞凋亡

细胞凋亡信号的转导(transduction) 死亡受体介导的凋亡通路 线粒体介导的凋亡通路 由死亡受体非依赖的凋亡信号启动

线粒体内外膜间通透性转换孔(PTP)开放 线粒体介导的凋亡通路 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等 线粒体跨膜电位( ψm ) 凋亡诱导因素 线粒体内外膜间通透性转换孔(PTP)开放 线粒体膜通透性增大 凋亡启动因子释放 细胞凋亡 ？

线粒体介导的凋亡通路 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等

线粒体介导的凋亡通路 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等

线粒体介导的凋亡通路 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等

细胞凋亡信号的转导(transduction) 死亡受体介导的凋亡通路 线粒体介导的凋亡通路 内质网介导的凋亡通路

小结 死亡受体通路 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等 线粒体通路

细胞凋亡的过程与调控 凋亡信号 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除 ?

--凋亡相关基因按预定程序激活执行凋亡所需的各种酶类 凋亡相关基因的激活 --凋亡相关基因按预定程序激活执行凋亡所需的各种酶类 内源性核酸内切酶 凋亡蛋白酶Caspases 组织型转谷氨酰胺酶 需钙蛋白酶 可使肌动蛋白、纤维连接蛋白和粘附蛋白Ⅱ等交联形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小体 参与酶的活化和膜的再塑

细胞凋亡的过程与调控 凋亡信号 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除

凋亡的调控基因 凋亡诱 导因素 信号 转导 启动凋 亡程序 凋亡 双向调控基因 C-myc 抑制凋亡基因 Bcl-2 Bcl-XL - 促进凋亡基因 wtp53 Bax +

促凋亡基因 “分子警察” wtP53 细胞阻滞于G1期 缺陷的DNA wtP53 CIP表达 修复成功 细胞周期 细胞凋亡 修复失败 ?

P53 P53介导的凋亡反应模式 Bax Apaf-1 线粒体 Bcl-2 Bid Caspase-9 Fas DRS Cty C ATP Apaf-1 线粒体 Caspase-9 Caspase3,6,7 蛋白溶解 细胞凋亡 Bid Fas DRS Caspase-8,10 衔接子

抑制凋亡基因 Bcl-2 即B细胞淋巴瘤/白血病-2基因 (B cell lymphoma /leukemia-2， Bcl-2) 抗凋亡机制: 抗氧化作用 抑制线粒体释放促凋亡的蛋白 维持细胞钙稳态 抑制促凋亡性调节蛋白(Bax等) 抑制caspases的激活

双向调控基因 C-myc(癌基因) 对细胞凋亡具有双向调节作用 C-myc 增 殖 凋 亡 有GF 无GF

细胞凋亡的过程与调控 凋亡信号 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除 ?

凋亡细胞的清除 吞噬细胞受体对凋亡细胞识别 （凋亡细胞有死亡标记） 凝集素：识别细胞表面糖类 Victronectin受体：由血小板反应蛋白介导 磷脂酰丝氨酸受体：磷脂酰丝氨酸

小结： 凋亡信号 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除 生理性凋亡信号病理性凋亡信号 死亡受体介导的凋亡通路 线粒体介导的凋亡通路 内质网介导的凋亡通路 激活执行凋亡所需的各种酶类 内源性核酸内切酶 凋亡蛋白酶caspases等 吞噬细胞凝集素的作用 血小板反应蛋白介导吞噬 磷脂酰丝氨酸受体的作用

细胞凋亡与疾病 概述 细胞凋亡的过程与调控 细胞凋亡异常的发生机制 细胞凋亡失调与疾病 细胞凋亡与疾病的防治

细胞凋亡异常发生机制 氧化损伤 钙稳态失衡 线粒体损伤 死亡受体的激活

细胞凋亡异常发生机制 氧化损伤 电离辐射等 氧自由基 生物大分子氧化损伤 氧化应激(oxidative stress) 超氧阴离子（O2-·） 羟自由基（OH.） 过氧化氢（H2O2）等 氧化应激(oxidative stress)

氧化应激致细胞凋亡的机制: 损伤DNA，激活P53基因 脂质过氧化作用损伤细胞膜 引起钙稳态失衡及线粒体损伤 激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶 促进凋亡基因的表达

钙稳态失衡 激活核酸内切酶 激活谷氨酰胺转移酶 促凋亡基因表达 Ca2+使DNA易被切割 细胞凋亡 TNF-α,抗CD3抗体等

线粒体损伤 死亡受体通路 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等 线粒体通路

细胞凋亡异常发生机制 (+) 死亡受体的激活 氧化损伤 钙稳态失衡 线粒体损伤 凋亡诱导因素 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除 凋亡诱导因素 (+) 氧化损伤 钙稳态失衡 线粒体损伤 死亡受体的激活

细胞凋亡失调与疾病 细胞凋亡不足 细胞凋亡过度 “该死的细胞没死” “不该死的细胞死了” 细胞凋亡不足与过度并存

细胞凋亡不足 “该死的细胞没死” 肿瘤 细胞 癌变 增殖失控 肿瘤形成 凋亡抑制 Bcl-2基因表达增加 P53基因突变或缺失

细胞凋亡不足 肿瘤 病毒感染性疾病 “该死的细胞没死” 凋亡促进基因的P53失活 凋亡抑制基因bcl-2的过表达 灭活ICE痘病毒产生ICE的抑制物

细胞凋亡过度 心血管疾病 心肌缺血与缺血-再灌注损伤 心肌细胞凋亡的可能机制： 氧化应激 缺血缺氧→死亡受体Fas表达显著上调 “不该死的细胞死了” 心血管疾病 心肌缺血与缺血-再灌注损伤 心肌细胞凋亡的可能机制： 氧化应激 缺血缺氧→死亡受体Fas表达显著上调 缺氧→P53基因激活

细胞凋亡过度 心血管疾病 神经元退行性疾病 病毒感染 心肌缺血与缺血-再灌注损伤 心力衰竭 阿尔茨海默氏病 帕金森氏病等 HIV感染 “不该死的细胞死了” 心血管疾病 心肌缺血与缺血-再灌注损伤 心力衰竭 神经元退行性疾病 阿尔茨海默氏病 帕金森氏病等 病毒感染 HIV感染 SARS冠状病毒感染

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS) 细胞凋亡不足与过度并存 动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS) 致病因素 血管内皮细胞凋亡过度 平滑肌细胞凋亡相对不足 粥样硬化灶形成

细胞凋亡在疾病防治中的意义 (+) (-) (-) 凋亡诱导因素 诱导细胞凋亡 凋亡不足 凋亡信号转导 防治思路 抑制细胞凋亡 凋亡过度 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 (+) 诱导细胞凋亡 凋亡不足 防治思路 (-) 抑制细胞凋亡 凋亡过度 氧化损伤 钙稳态失衡线粒体损伤 (-)

细胞凋亡在疾病防治中的意义 合理利用凋亡相关因素 用外源性TNF诱导白血病细胞凋亡治疗白血病 用神经生长因子治疗阿尔茨海默氏病

细胞凋亡在疾病防治中的意义 合理利用凋亡相关因素 干预凋亡信号转导 用阿霉素刺激肿瘤细胞表达Fas， 促使肿瘤细胞凋亡 和防止PTP开放防止细胞凋亡

细胞凋亡在疾病防治中的意义 合理利用凋亡相关因素 干预凋亡信号转导 调节凋亡相关基因 向肿瘤细胞导入野生型p53基因， 促使肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡在疾病防治中的意义 合理利用凋亡相关因素 干预凋亡信号转导 调节凋亡相关基因 控制凋亡相关的酶 用锌抑制核酸内切酶和caspases 的活性治疗AD和AIDS 用钙阻滞剂抑制核酸内切酶和 caspases 防治缺血再灌注损伤