骨质疏松症的遗传学研究 Hong-Wen Deng, Ph.D. Osteoporosis Research Center Creighton University, Omaha, NE, USA 翻译者： violet39 (DXY)

骨质疏松症 骨骼过脆易导致骨折； 骨骼内在因素：骨量减少，骨皮质位点几何结构变化，骨骼小，骨节点网状结构疏松，或者微创修复迟缓； 外部因素：跌伤。

骨质疏松 1990年，170万人髋部骨折； 2050年，630万人髋部骨折； 平均40％的绝经后的妇女至少遭受一次由于骨质疏松引起的骨折； 在美国仅1997年一年用于骨质疏松治疗的费用就达1400万美元。

WHO标准：骨量标准定为>2.5SD，低于年轻成年人的平均值。 骨矿物质密度(BMD)：通过多种方法测量，比如双重能量X光吸收测量法(DXA)。

骨矿物质密度测定 环境因素（单个因素和E×E相互作用一样）（吸烟，营养，锻炼，疾病，药物治疗，饮酒等）～15－45％。 遗传因素（单个基因和上位性一样）～55－85％ G×E相互作用～？％。

分离分析 没有主效基因： (Guegen et al., 1995)； 有主效基因： (Livshits et al., 1996; 1999; 2002; Gardon et al., 2000; Deng et al., 2002; Liu et al., 2003a, b)。

遗传相关性 骨矿物质密度(BMD)和不同遗传位点之间显著相关(Pocock et al., 1987; Nguyen et al., 1998; Deng et al., 1999; Kobyliansky et al., 2000)； 骨矿物质密度(BMD)和骨质疏松引起的骨折(OF)(髋骨)之间没有显著相关(Deng et al., 2002) ☆ h2BMD：0.65，h2OF：0.53； ☆ BMD和OF 之间的遗传相关系数：0.05。

骨质疏松症分子遗传学的研究目标 确定与骨质疏松骨折危险性有关的基因 ——将所发现的分子遗传标记开发用于诊断，预防，早期干预和个体治疗； ——研究已鉴定基因突变体的分子和细胞功能，用于药物开发和疾病治疗。

单基因骨质疾病

基因敲除和转基因鼠 (1)

基因敲除和转基因鼠 (2)

研究方法 关联分析 连锁分析 传递不平衡检验(TDT) 小鼠QTL定位 基因表达研究 蛋白质组学

随机样品的关联分析

家谱连锁分析

家庭成员连锁分析

来自于家系不清楚的家族的孩子的TDT分析

小鼠QTL定位(F2设计)

与骨表型相关的候选基因 (1)

与骨表型相关的候选基因 (2)

VDR基因(12q12-14) VD调节肠对钙的吸收，成骨、破骨细胞活性，PTH产生。 VDR调节1,25(OH)2D3的生物学活性。 VDR基因突变导致遗传性维生素D-抵抗佝偻病。 VDR基因敲除的小鼠骨量低，血钙低，甲状旁腺功能亢进 。

Morrison et al.(1994): 在Bsm I的多态性和BMD之间显著相关。 综合分析(Meta-analyses): BMD 与VDR基因相 关(Cooper et al., 1996; Gong et al., 1999).

ER-α基因(6q25) ER-α调节雌激素的生理学效应。 ER-α在人成骨细胞和破骨细胞中表达。 由ER-α基因的无意突变引起的雌激素抵抗，导致严重的骨质疏松(Smith et al. 1994)。

Sano et al. (1995): 日本妇女调查表明TA重复序列多态性与BMD相关； 综合分析(Meta-analysis): Xba I多态性与BMD 和OF相关 (Ioannidis et al., 2002)。

COLIA1 基因(17q21-q22) COLIA1基因编码骨基质蛋白中最多的细胞外蛋白，Ⅰ型胶原蛋白α1(I)蛋白链。

Grant et al. (1996)阐述Sp1结合基序中 G→T多态性与BMD和OF有关； 综合分析：Sp1 多态性与BMD和OF有关(Mann et al., 2001; Efstathiadou et al., 2001)； Sp1多态性也许与机能相关(Mann et al., 2001)。

候选基因传递不平衡检验(TDT) TGF-β1基因（髋骨矿物质密度分析）(Keen et al., 2001)； VDR（髋骨矿物质密度分析），BGP（脊柱骨矿物质密度分析）和PTH基因(Deng et al., 2002)； BGP基因（脊柱骨矿物质密度分析和骨超声测量）(Andrew et al., 2002)； ER-α基因（髋骨和脊柱骨矿物质密度分析）(Qin et al., 2003)。

相关研究 ER-α和VDR基因与骨矿物质密度分析(Willings et al., 1998)； VDR和COL1a1基因与骨质疏松引起的骨折 (Uitterlinden et al. 2001); VDR基因和Ca2+摄入引起骨矿物质密度改变(Ferrari et al., 1995; Krall et al., 1995; Kiel et al., 1997); ER-和VDR基因在HRT引起骨矿物质密度改变(Deng et al., 1998).

人种鉴定的遗传学基础 VDR BsmI and hip OF (Young et al., 1996). Sp1 and Rsal of Col1a1,-174G/C of IL-6, Asn363Ser of GR, and the T->C of TGF-β1 (Lei et al., 2002). BsaHI of CASR, Sacl of AHSG, PvuII and Xbal ER-α, ApaI VDR, and BstBI PTH (Dvornyk et al., 2003).