“见微知著”--- 警惕SLE患者的少见并发症 山西大医院风湿免疫科 高晋芳

病情简介 女性，16岁 主诉：反复面部红斑伴全身水肿3年，加重1月 既往诊断“系统性红斑狼疮”，予激素、免疫抑制剂治疗有效 院外规律用药，近1年自行停药 近1月全身水肿，尿量减少，血尿，泡沫尿 气紧、活动后不能平卧、咳嗽、咳痰，痰中带血 腹胀，间断腹痛，食欲差 院外激素冲击治疗效差

体格检查 血压 153/111mmHg 呼吸36次/分 心率132次/分 神清，可正确对答，重度贫血貌 腹部、臀部可见宽大紫纹，腹壁散在出血点 全身重度可凹性水肿，颜面部、腹壁及双下肢为著 双肺可闻及散在湿罗音，下肺为著 腹部膨隆，液波震颤阳性，移动性浊音（＋） 生理反射存在，病理反射未引出

辅助检查 脏器功能： 肾脏：尿常规：潜血 3+ 蛋白质 3+ 24小时尿蛋白定量 12g 肾功能：BUN 27.2 mmol/L↑ CR 227.7 μmol/L↑ 腹部彩超：双肾皮质回声增强，皮髓质分界不清 肺脏：PCT正常，血气分析 I型呼吸衰竭 痰培养及涂片未见异常菌群 胸部CT：双肺磨玻璃影及实变影，两肺为著，11.6较11.1有进展 心脏：LDH 864.0 IU/L↑，HBDH 665.0 IU/L↑ BNP >4982pg/ml 心脏彩超 全心扩大，肺动脉高压（55mmHg） 胸部CT提示肺水肿 多浆膜腔积液： 胸腔、腹腔、心包腔大量积液

血液系统 血常规 凝血试验 D-二聚体 707 ng/mL↑ 贫血检查 提示缺铁性贫血 EPO 82.90mIU/ml↑ WBC （×109/L） NEUT % RBC（×1012/L） HGB（g/L） PLT 5.9 70.7 1.57 54.1 29.6 凝血试验 D-二聚体 707 ng/mL↑ 贫血检查 提示缺铁性贫血 EPO 82.90mIU/ml↑ 网织红细胞计数 13.1 % Coombs'试验 阴性 血小板相关抗体 PA IgG、PA IgA 、PA IgM ↑

辅助检查 疾病活动指标： C3（g/L） C4（g/L） ESR（mm/h） 抗体检查： ANA 1:320均质型 CRP（mg/L） 0.2 0.06 22 <2.5 抗体检查： ANA 1:320均质型 狼疮组合 抗dsDNA 阳性(+)1:10 AHA 45.08 RU/ml AnuA 32.36 RU/ml 抗ENAs、抗α-胞衬蛋白抗体、ANCA1.2 阴性(-)

前提 SLE诊断成立 颜面部蝶形红斑 多系统受累：血液、肾脏、肺部、心脏、消化系统受累 多浆膜腔积液 多种狼疮相关抗体 SLEDAI评分 17分 重度活动 SLE诊断成立

问题 贫血、血小板降低原因？ 肾功能进行性恶化原因？ 二者之间有无联系？

贫血原因？ 正细胞正色素性贫血 感染？WBC、NEU、ESR、CRP、降钙素原正常，未见感染灶 --不支持 再生障碍性贫血、肾性贫血 网织红细胞、EPO升高---不支持 失血性贫血 血尿 尿红细胞满视野 尿红细胞位相：可见皱缩、畸形细胞----经肾脏失血？ 溶血性贫血？ 自身免疫性溶血性贫血？ Coombs'试验 阴性 微血管病性溶血性贫血？

血小板减少原因？ 生成减少 ? 破坏过多 血小板抗体阳性，脾大，不除外 消耗过多 ?

骨髓涂片：增生活跃，粒红比 1.64:1,成熟红细胞大小不等，可见红细胞碎片、嗜多染；全片（2.5cm*3.0cm）共见8个巨核细胞 外周血涂片：可见点彩、嗜多染、红细胞碎片（9%） ---提示血管内溶血！

肾功能进行性恶化原因？ or 狼疮肾炎？ 其他？TTP？ 12

血栓性血小板减少性紫癜 （thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP） 范畴 严重的微血管血栓出血综合征 发病率 约为每年4.46/100 万人 特征 大量血小板聚集、血小板显著减少及外周血涂片红细胞碎片 病理特点 在末端小动脉和毛细血管内可见广泛的透明血栓，见于脑(主要在大脑皮层)、心脏、脾脏、胰腺、肾上腺和肾脏

机制 内皮细胞损伤 血友病因子裂解蛋白酶（vWF-cp, ADAMTS-13） 活性降低或功能缺陷 大量超大vWF多聚体 （UL-vWF） 微循环血管内 血流高剪切力 内皮细胞损伤 血小板聚集 富含UL-vWF 和血小板 的血栓形成 微血栓的形成不仅会引起血小板的消耗性减少，继发出血，而且还会造成微血管的狭窄，影响红细胞的顺利通过，致使红细胞变形、损伤甚至破碎，发生微血管性溶血性贫血。微血管内血栓形成还会引起微循环障碍，使受累器官出现功能障碍与损害。许多因素如免疫复合物、抗体、细胞毒素、病毒以及一些化疗药物等可损伤血管内皮细胞。研究发现，在一些获得性TTP患者体内存在一种抗内皮细胞CD36自身抗体，可刺激内皮细胞释放过多的UL-vWF。 器官功能障碍 贫血 血小板减少

分类 先天性TTP 获得性TTP 遗传性vWF-cp基因缺乏 抗内皮细胞、抗vWF-cp自身抗体 - ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc. 获得性TTP 抗内皮细胞、抗vWF-cp自身抗体

TTP的主要诊断依据 1.微血管病性溶血性贫血 2.血小板减少 3.神经系统症状 4.发热 5.肾损害

1.微血管病性溶血性贫血 2.血小板减少 正细胞、正色素性中重度贫血 血片中破碎红细胞＞2% 网织红细胞计数增高 LDH升高 表现为皮肤的瘀点瘀斑、鼻出血、胃肠道出血、血尿及视网膜出血

3.神经系统症状 4.发热 5.肾损害 35％ TTP患者不出现神经症状或体征 表现为头痛、意识障碍、瘫痪、抽搐、昏迷等 与大脑皮质或脑干小血管的病变有关 35％ TTP患者不出现神经症状或体征 4.发热 5.肾损害 约85％患者有蛋白尿、血尿及管型尿的表现 少数可发生肾皮质坏死导致急性肾衰

TTP的辅助诊断依据

⒈ 组织病理学检查 微动脉及毛细血管中均一性透明样血小板血栓，内皮细胞增生，偶见红细胞、白细胞，栓塞局部有缺血坏死，无炎症细胞浸润及炎症反应

2. ADAMTS13检测 ADAMTS13正常值为40％－140％。 血小板减少性疾病、DIC、败血症、新生儿、手术后、肝硬化和慢性炎症--中度或者轻度缺乏（ 10％－40％ ） ADAMTS13活性不能测出或很低时（＜10％）---可以确定有遗传性或获得性TTP

诊断标准---无统一标准 五联征--40% 三联征--74% 两个主要指标+一个次要指标确诊 同时排除其他引起血小板减少和微血管病性溶血性贫血的疾病，如抗磷脂综合征和弥漫性血管内凝血等 Sadler JE, Moake JL, Miyata T, et al. Recent advances in thrombotic thrombocytopenic purpura. Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2004,407 -23.

SLE相关的TTP Brunner 等认为成人的TTP 患者很少进展为SLE, 而青少年TTP 患者则很可能并发SLE 或进展为SLE1 约1~4%的SLE 患者可并发TTP2, 尤其是处于SLE 活动期或并发肾损害的患者进展为TTP 的危险性更大3 起病急骤，进展迅速，文献报道的死亡率为34%~62.5% 血涂片发现破碎红细胞，高度提示合并TTP的可能 1. Brunner HI, Freedman M, Silverman ED. Close relationship between systemic lupus erythematosus and thrombotic thrombocytopenic purpura in childhood. Arthritis Rheum, 1999,42(11):2346-55. 2. Terrell DR, Williams LA, Vesely SK, et al. The incidence of thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: all patients, idiopathic patients and patients with severe ADAMTS-13 deficiency. J Thromb Haemost,2005,3:1432-6. 3. Kwok SK, Ju JH, Cho CS, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura in systemic lupus erythematosus: risk factors and clinical outcome: a single centre study. Lupus, 2009,18(1):16-21.

SLE 相关的TTP可能机制 SLE相关的TTP 炎性介质使vWF多聚体变化抵抗裂解 抗ADAMTS-13 +血管内皮细胞损伤 肝脏损伤致血浆ADAMTS-13 水平下降 SLE相关的TTP 炎性介质使vWF多聚体变化抵抗裂解 游离的血红蛋白清除一氧化氮影响血管调节 抗ADAMTS-13 自身抗体，抑制ADAMTS-13 的活性，在免疫复合物和自身抗体损害血管内皮细胞的情况下，促使TTP 发病 肝脏是ADAMTS-13 合成的主要场所，SLE 患者合并严重的肝脏损伤可以引起血浆中ADAMTS-13 水平的下降，也可能促发TTP SLE 患者血中有大量炎性介质使过氧化物与vWF 裂解位点的氨基酸结合，从而使vWF 多聚体抵抗ADAMTS13 的裂解，但不阻止vWF 多聚体与血小板的凝集 游离的血红蛋白是血液循环中一氧化氮的清除剂，在SLE 发生血管内溶血的情况下，结合珠蛋白不能清除过多的血红蛋白，多余的血红蛋白与一氧化氮结合，导致过多的一氧化氮被清除，干扰了一氧化氮的血管扩张功能和其微血管的调节功能。此外血红蛋白可能抑制ADAMTS-13 的活性，进一步加剧vWF 多聚体与血小板的凝集 SLE 患者应用的一些免疫抑制剂如激素和环孢菌素既可以延缓SLE 进展为TTP 的步伐，同时也可以激发TTP 激素和免疫抑制剂可以激发TTP

治疗 血浆置换---一线治疗 糖皮质激素 免疫抑制剂 利妥昔单抗 免疫球蛋白--不作为一线治疗 对症治疗：输注洗涤红细胞等 一般不主张输注血小板，可能会加重微血管血栓的扩散 血浆置换可以去 除抑制ADAMTS-13 的抗体、清除循环中的UL-vWF 及其与血小板的结合物， 补充正常的ADAMTS-13 及正常止血所需的vWF，清除损害血管内皮及激活血 小板的多种细胞因子13, 从而缓解病情。 静脉滴注免疫球蛋白的作用可能通过封闭TTP 患者血液循环中的促使血小 板凝集的抗体而达到治疗目的。在SLT 合并TTP 的患者中其疗效不确定，不作 为一线疗法。

糖皮质激素 英国血液病指南建议所有TTP患者都应给予冲击剂量的激素 减少血管内皮的损伤 减少血小板和红细胞的破坏 抑制血小板表面相关抗体（PAIgG）的生成 英国血液病指南建议所有TTP患者都应给予冲击剂量的激素

免疫抑制剂 长春新碱--可以改变血小板膜糖蛋白受体，阻止vWF多聚体的附着抑制血小板的聚集 环孢素--抑制辅助T 细胞，减少血小板相关抗体的产生 SLE合并TTP者在血浆置换和激素治疗基础上，早期给予环磷酰胺可改善预后1 SLE 相关性TTP 对血浆置换联合激素治疗不敏感且病情反复或伴有重要器官损害时早期加用细胞毒药物是必要的2 1.Vaidya S，Abul—ezz S，Lipsmeyer E．Thrombotic thrombocytopenic purpura and systemic lupus erythematosus．Scand J Rheumat01．2001，30：308-310． 2.Aleem A, Al-Sugair S. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with systemic lupus erythematosus. Acta Haematol, 2006,115(1-2):68-73.

利妥昔单抗 一种嵌合鼠/人的CD20 单克隆抗体 从血液循环和组织中去除B 细胞，降低抗vWF-CP的抗体滴度 Niaz1等认为利妥昔单抗潜在的毒性比环磷酰胺少，且用375mg/m2 每周一次（共3-4 次）的方法成功救治了两名对血浆置换及免疫抑制剂不敏感的SLE 相关性TTP 女性患者 对难治和复发的SLE合并TTP者，利妥昔单抗有益于提高疗效2 1. Niaz FA, Aleem A. Response to rituximab in a refractory case of thrombotic thrombocytopenic purpura associated with systemic lupus erythematosus. Saudi J Kidney Dis Transpl, 2010,21(1):109-12. 2. Limal N，Cacoub P．S6ne D．et a1．Rituximab for the treatment of thrombotic thmmbocytopenic purpura in systemic lupus erythematosus．Lupus，2008，17：69-71．

诊断 微血管病性溶血性贫血 血小板减少 诊断SLE合并TTP成立 肾损害 除外抗磷脂综合征 除外弥漫性血管内凝血

治疗 甲泼尼龙片48mg 1/日*5天---早40mg 晚24mg 环磷酰胺 100mg*1次，400mg 每周一次*3次 血浆置换一次 人血白蛋白注射液10g 静点 Qd→Qod 洗涤红细胞2u*3次 利尿、抗凝、降压、扩冠、改善循环等对症治疗

治疗反应 血浆置换

启示 SLE与TTP临床表现相似，两者并存时诊断十分困难，若SLE发生于TTP之前或两者同时发生时，TTP可能漏诊 早期诊断并及时应用血浆置换和激素治疗有助于改善患者的预后 1.英国血液学会,2003年血栓性微血管病性溶血性贫血的诊断和处理指南