第十二章 固体制剂-2 （胶囊剂、滴丸和膜剂）

第一节 胶囊剂 一、概述 1、胶囊剂的概念 胶囊剂(capsules)系指药物装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂。

2.胶囊剂的特点： （1）能掩盖药物的不良嗅味、提高药物稳定性； （2）药物在体内起效快； （3）液体药物的固体剂型化； （4）可延缓药物的释放和定位释药。

（二）胶囊剂的分类 1.硬胶囊 2.软胶囊 3.缓释胶囊 4.控释胶囊 5.肠溶胶囊

(1)硬胶囊剂：系将一定量药物及适当的辅料（也可不加辅料）制成均匀的粉末或颗粒，填装于空心硬胶囊中制成。硬胶囊呈圆筒形，由上下配套的两节紧密套合而成，其大小用号码表示，可根据药物剂量的大小而选用。 (2)软胶囊剂：系将一定量的药物（或药材提取物）溶于适当液体辅料中，然后封闭于软胶囊中而成的一种圆形或椭圆形制剂。 但因制备方法不同，软胶囊剂又可分两种：用压制法制成的，中间往往有压缝，故称有缝胶丸；用滴制法制成的，呈圆球形而无缝，则称无缝胶丸。

（3）缓释胶囊：在规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的胶囊剂。 （4）控释胶囊：在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物的胶囊剂。 （5）肠溶胶囊：将硬胶囊或软胶囊用适宜的肠溶材料制备而得，或用经肠溶材料包衣后的颗粒或小丸充填于胶囊而制成的胶囊剂。

二、胶囊剂的制备 (一)硬胶囊的制备 硬胶囊剂的制备一般分空胶囊的制备和填充物料的制备、填充、封口等工艺过程。 1.空胶囊的制备 (1)空胶囊的组成 明胶是空胶囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解而制得的。 由酸水解制得的明胶称为A型明胶， 等电点pH7~9； 由碱水解制得的明胶称为B型明胶， 等电点pH4.7~5.2。

空胶囊制备时常需加入的辅料： 增塑剂（增加韧性与可塑性） 增稠剂（减少流动性） 遮光剂（适用于光敏感性药物） 着色剂（为了美观和便于识别） 防腐剂（为了防止霉变） 以上组分并不是任一种空胶囊都必须具备，而应根据具体情况加以选择。

（2）空胶囊制备工艺 溶胶→蘸胶(制胚)→干燥→拔壳→切割→整理等六个工序，主要由自动化生产线完成。 生产环境应达10000级，温度10~25℃，RH35%~45%。

（3）空胶囊的规格与质量 空胶囊的规格由大到小分为000、00、0、1、2、3、4、5号共8种，一般常用的是0~5号。 空胶囊的号数与容积 空胶囊号数 1 2 3 4 5 溶积（ml) 0.75 0.55 0.40 0.30 0.25 0.15

2.填充物料的制备、填充与封口 (1)填充物料的制备 ①若纯药物粉碎至适宜粒度就能满足硬 胶囊剂的填充要求，即可直接填充。 ②若由于药物流动性差等方面原因，则 需加一定的稀释剂、润滑剂用等辅料。

2.填充物料的制备、填充与封口 (2) 胶囊规格的选择 常用的方法是先测定待填充物料的堆密 度，然后根据装填剂量计算该物料容 积，以确定应选胶囊的号数。

（3）填充与套合胶囊帽 填充方式：螺旋钻压进物料；柱塞上下往复压进物料；自由流入物料；将药物压成单位单位量药粉块，再填充于胶囊中 套合：锁口式；非锁口式

（二）软胶囊的制备 1.影响软胶囊成型的因素 (1) 囊壁组成的影响：囊壁具有可塑性与弹性是软胶囊的特点，它由明胶、增塑剂、水三者所构成，其重量比通常是，干明胶-干增塑剂-水=1:（0.4~0.6) :1。 明胶剂与增塑剂的比例对软胶囊剂的制备及质量有着十分重要的影响。 常用增塑剂与甘油、山梨醇或二者的混合物。

影响软胶囊成型的因素 (2)填充药物与附加剂的要求 对蛋白质性质无影响的药物和附加剂才能 填充。 液体药物若含5%水或为水溶性、挥发性、小分子有机物均不宜制成软胶囊。 液体药物pH以2.5~7.5为宜，可选用磷酸盐、乳酸盐等缓冲液调整。

影响软胶囊成型的因素 (3) 胶囊剂大小的选择： 为求得适宜的软胶囊大小可用“基质吸附率”(base adsorption)来计算，既1g固体药物制备的混悬液时所需液体基质的克数，可按下式计算： 基质吸附率=基质重量/固体药物重量 根据基质吸附率，称取基质与固体药物，混合匀化，测定其堆密度，便可决定制备一定剂量的混悬液所需模具的大小。

2. 软胶囊剂的制备方法 常用滴制法和压制法制备软胶囊 (1)滴制法：滴制法由具双层滴头的滴丸机完成。滴制时，胶液、药液的温度、滴头的大小、滴制速度、冷却液的温度等因素均会影响软胶囊的质量。 (2)压制法：目前生产上主要采用旋转模压法。

(三) 肠胶囊剂的制备 肠溶胶囊制备有两种方法： 一种方法是明胶与甲醛作用生成甲醛明胶，但此种处理法受甲醛浓度、处理时间、成品贮存时间等因素的影响较大，使其肠溶性极不稳定。 另一种方法是在明胶壳表面包被肠溶衣料，其肠溶性较稳定。

速效感冒胶囊的制备 【处方】 对乙酰氨基酚：300g； 维生素C： 100g； 胆汁粉： 100g； 咖啡因： 3g； 扑尔敏： 3g； 10%淀粉浆： 适量； 食用色素： 适量； 共制成硬胶囊剂1000粒。

【制法】 ①取上述各药物，分别粉碎，过80目筛； ②将10%淀粉浆分为A、B、C三份，A加入少量食用胭脂红制成红糊，B加入少量食用桔黄（最大用量为万分之一）制成黄糊，C不加色素为白糊； ③将对乙酰氨基酚分为三份，一份与扑尔敏混匀后加入红糊，一份与胆汁粉、维生素C混匀后加入黄糊，一份与咖啡因混匀后加入白糊，分别制成软材后，过14目尼龙筛制粒，于70℃干燥至水分3%以下； ④将上述三种颜色的颗粒混合均匀后，填入空胶囊中，即得。

【注解】 　　本品为一种复方制剂，所含成分的性质、数量各不相同，为防止混合不均匀和填充不均匀，采用适宜的制粒方法使制得颗粒的流动性良好，经混合均匀后再进行填充，这是一种常用的方法；另外，加入食用色素可使颗粒呈现不同的颜色，一方面可直接观察混合的均匀程度，另一方面若选用透明胶囊壳，将使制剂看上去比较美观。

三、胶囊剂的质量检查与包装贮存 (一) 质量检查 胶囊剂的质量应符合药典“制剂通则”项下对胶囊剂的要求： 1.外观 胶囊外观应整洁，不得有粘结、变 形或破裂现象，并应无异臭。硬胶囊剂 的内容物应干燥、松紧适度、混合均匀。 2.水分 硬胶囊剂内容物的水分，除另有规 定外，不得超出9.0%。

(一) 质量检查 3.装量差异 每粒装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍(平均装量为0.3g以下，装量差异限度为±10.0%；0.3g或0.3g以上，装量差异限度为±7.5%)。 4.崩解时限 胶囊剂作为一种固体制剂，通 常应作崩解度、溶出度或释放度检查， 除 另有规定外，应符合规定。 凡规定检查溶 出度或释放度的胶囊不再检查崩解度。

（二）包装与储存 由胶囊剂的囊材性质所决定，包装材料与储存环境如湿度、温度和贮藏时间对胶囊剂的质量都有明显的影响。 一般应选用密闭性能良好的玻璃容器、透湿系数小的塑料容器和泡罩式包装，在小于25℃、相对湿度不超过45%的干燥阴凉处，密闭贮藏。

第二节 滴丸剂和膜剂 一、滴丸剂 （一）概念与特点 滴丸剂系指固体或液体药物与适当物 （一般称为基质)加热熔化混匀后，滴入不 第二节 滴丸剂和膜剂 一、滴丸剂 （一）概念与特点 滴丸剂系指固体或液体药物与适当物 （一般称为基质)加热熔化混匀后，滴入不 相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的小 丸状制剂，主要供口服使用。

特点： ①设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高； ②工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性； ③基质容纳液态药物的量大，故可使液态药物固形化； ④用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点；⑤发展了耳、眼科用药的新剂型。

（二）常用基质 滴丸剂所用的基质一般具备类似凝胶的不等温溶胶与凝胶的互变性，分为两大类： 1. 水溶性基质 常用的有PEG类，如 PEG6000、 PEG4000，肥皂类，硬脂酸 钠及甘油明胶等。 2. 脂溶性基质 常用的有硬脂酸、单硬脂酸 甘油酯、氢化植物油、虫蜡等。

（三）制备方法 1.制法与设备 滴制法是将药物均匀分散在熔融的基质中，再滴入不相混溶的冷却液里，冷凝收缩成丸的方法。 一般工艺流程： 1.制法与设备 滴制法是将药物均匀分散在熔融的基质中，再滴入不相混溶的冷却液里，冷凝收缩成丸的方法。 一般工艺流程： 常用的冷却液有：液体石蜡、植物油、二甲基硅 油和水等。 混悬或熔融 滴制 冷却 洗丸 干燥 选丸 质检 分装 药物 基质 +

（三）制备方法 2. 制备要点 在制备过程中保证滴丸圆整成形、丸重差异合格的关键是： 选择适宜基质，确定合格的滴管内外口径，滴制过程中保持恒温，滴制液液压恒定，及时冷却等。

灰黄霉素滴丸的制备 【处方】 灰黄霉素 1份 PEG6000 9份

【制法】 取PEG6000在油浴上加热至约135℃加入灰黄 霉素细粉不断搅拌使全部熔融趁热过滤置贮液 瓶中135℃下保温用管口内、外径分别为90mm 、98mm的滴管滴制滴速80滴/min滴入含43煤 油的液体石蜡外层为冰水浴冷却液中冷凝成丸 以液体石蜡洗丸至无煤油味用毛边纸吸去粘附 的液体石蜡即得。

【注解】 ①灰黄霉素极微溶于水对热稳定mp为218℃-224℃ PEG6000的mp为60℃左右以1∶9比例混合在135℃时可以成为两者的固态溶液。因此在135℃下保温、滴制、骤冷可形成简单的低共熔混合物使95灰黄霉素均为粒径2微米以下的微晶分散因而有较高的生物利用度其剂量仅为微粉的1/2。 ②灰黄霉素系口服抗真菌药对头癣等疗效明显但不良反应较多制成滴丸可以提高其生物利用度降低剂量从而减弱其不良反应、提高疗效。

二、膜剂 （一）概述 膜剂（FILMS)系指药物溶解或均匀分散于成膜材料中加工成的薄膜制剂。 膜剂可供口服 、口含、舌下给药，也可用于眼结膜囊内或阴道内；外用可作皮肤或粘膜创伤、烧伤或炎症表面的覆盖。 膜剂分为单层膜、多层膜（复合）与夹心膜等。 厚度一般为0.1~0.2ΜM，面积为1CM2的可供口服，0.5CM2的供眼用。

膜剂的特点 优点： （1）工艺简单，生产中没有粉末飞扬； （2）成膜材料较其他剂型用量小； （3）含量准确； （4）稳定性好； （5）吸收快； （6）体积小、质量轻，应用、携带及运输方便。 缺点： 载药量小，只适合于小剂量的药物，而且其重量差异不易控制，收率不高。

（二）成膜材料 成膜材料应具备的条件： (1) 生理惰性，无毒，无刺激； (2)性能稳定，不降低主药药效，不干扰含量测定，无不适嗅味； (3)成膜、脱膜性能好，成膜后有足够的强度和柔韧性； (4)用于口服、腔道、眼用膜剂的成膜材料应具有良好的水溶性，能逐渐降解、吸收或排泄；外用膜剂应能迅速完全释放药物； (5)来源丰富，价格便宜。

常用的成膜材料 (1)天然高分子化合物： 明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、淀粉、糊精 特点：可降解或溶解，但成膜、脱模性能较差，常与其他材料合用。 (2)合成高分子材料： 聚乙烯醇类化合物；屏息酸类共聚物；纤维素衍生物类 特点：成膜性能优良，成膜后的强度与柔韧性均较好。

常用品种 (1)聚乙烯醇（PVA） 来源：醋酸乙烯→聚醋酸乙烯+甲醇→PVA 规格：PVA 05-88 17-88 聚合度：500~600和1700~1800，分别用05和17表示。 分子量：分别为22000~26400和78400~79200。 醇解度：均为88%±2% 。应用：前者水溶性大而柔韧性差，后者水溶性小而柔韧性好，两者以1:3混合使用。 性质：对粘膜和皮肤无毒、无刺激性。吸收少，48小时后80%随大便排出。

常用品种 (2)乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA) 来源：乙烯 + 醋酸乙烯→EVA EVA的性能与其分子量及醋酸乙烯的 含量有很大关系。 本品成膜性能良好，膜柔软，强度大，常用于制备眼、阴道、子宫等控释膜剂。

（三）膜剂的制备工艺 1. 膜剂的一般组成 主药 0~70%(W/W) 成膜材料(PVA )等 30~100% 增塑剂(甘油、山梨醇) 0~20% 表面活性剂(聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠) 1~2% 填充剂(CaCO3、SiO2、淀粉) 0~20% 着色剂(色素，TiO2等) 0~2%(W/W) 脱膜剂(液体石蜡) 适量

2. 制备方法 匀浆制膜法 热塑制膜法 复合制膜法 （一般用于缓释膜的制备）

匀浆流延制膜法： 　　成膜材料→溶解于水 → 滤过→ 加入主药 → 搅拌溶解 →涂膜。不溶性药物→ 制成微晶或粉碎成细粉→搅拌或研磨→分散于胶体液中→涂膜 　　本法常用于以PVA为载体的膜剂。

药物细粉 + 成膜材料→ 混合 → 橡皮滚筒混炼 → 热压成膜。 或在热融的成膜材料中加药物细粉，溶解或混合均匀，冷却成膜。 热塑制膜法(压--融制膜法)： 　　药物细粉 + 成膜材料→ 混合 → 橡皮滚筒混炼 → 热压成膜。 或在热融的成膜材料中加药物细粉，溶解或混合均匀，冷却成膜。

复合制膜法： 不溶性成膜材料 →有凹穴的下外膜带和上外膜带 水溶性成膜材料 →含药的内膜带 →剪切→ 下外膜带的凹穴→干燥→ 盖上外膜带→热封即成。 应用：缓释膜剂。

复方替硝唑口腔膜剂 【处方】 替硝唑 0.2g 氧氟沙星 0.5g 聚乙烯醇PVA17-88 3.0g 羧甲基纤维素钠 1.5g

【制法】 先将聚乙烯醇羧甲基纤维素钠分别浸泡过夜 溶解。将替硝唑溶于15ml热蒸馏水中氧氟沙 星加适量稀醋酸溶解后加入加糖精钠、蒸馏 水补至足量。放置待气泡除尽后涂膜干燥分 格每格含替硝唑0.5mg氧氟沙星1mg。

毛果芸香碱膜剂 【处方】 硝酸或盐酸毛果芸香碱 15g 聚乙烯醇05-88 28g 甘油 2g 蒸馏水 30ml

【制法】 称取聚乙烯醇加蒸馏水、甘油、搅拌溶胀后 于90℃水浴上加热溶解趁热将溶液用80目筛 网滤过滤液放冷后加入硝酸或盐酸毛果芸香 碱搅拌使溶解然后涂膜经含量测定后划痕分 格每格内含硝酸或盐酸毛果芸香碱2.5mg。

四、膜剂质量要求 膜剂可供口服或粘膜外用在质量要求上除要求主药 含量合格外应符合下列质量要求： ①膜剂外观应完整光洁厚度一致色泽均匀无明显气 泡。多剂量的膜剂分格压痕应均匀清晰并能按压痕 撕开 ②膜剂所用的包装材料应无毒性、易于防止污染、 方便使用并不能与药物或成膜材料发生理化作用 ③ 205 除另有规定外膜剂宜密封保存防止受潮、发 霉、变质并应符合微生物限度检查要求 ④膜剂的重量差异应符合要求。