第十四章气雾剂喷雾剂与粉雾剂

第一节 概述 该类剂型需要特殊给药装置将药物喷出。 气雾剂借抛射剂产生的压力将药物喷出； 第一节 概述 气雾剂、喷雾剂与粉雾剂将药物以雾化方式通过皮肤、口腔、鼻腔、阴道、呼吸道等多种途径给药，可以起到局部或全身的治疗。肺部给药、鼻黏膜给药以其使用方便、起效快、生物利用度高等优点，得到广泛关注和应用。 该类剂型需要特殊给药装置将药物喷出。 气雾剂借抛射剂产生的压力将药物喷出； 喷雾剂借手动机械泵（喷雾器或雾化器）将药物喷成雾状的制剂；粉雾剂借药物本身具有挥发与升华的特性供患者主动吸入。

第一节 概述 一、肺部吸入药物的 吸收特点 呼吸系统： 气管→支气管→细支气管→肺泡管→肺泡囊 肺泡囊3~4亿个，总面积70~100m2。肺泡囊壁由单层上皮细胞构成，紧靠毛细血管网，细胞壁和毛细血管壁的厚度只有0.5~1μm。 吸收特点：肺泡是气体和血液进行快速交换的场所。因吸收表面积巨大，毛细血管丰富，从肺泡到血管距离极短，药物到达肺泡即可迅速吸收（被动扩散）。几乎与静脉注射相当。是利于治疗与急救的给药途径。

二、药物在呼吸系统分布吸收的影响因素 1.呼吸气流 正常人15~16次/分，吸气量约500~600cm3/次，其中约200 cm3存在于咽、气管及支气管之间，气流呈湍流，呼气时又被呼出，并未进行气体交换，称为“死腔”。当空气进入支气管以下部位时，气流速度减慢，多为层流，易使气体中所含药物细粒沉积，粒子沉积率与呼吸量成正比，与呼吸频率成反比。 微粒沉积受重力沉降、惯性嵌入和布朗运动三种作用影响，重力沉降可用stockes定律说明。

二、药物在呼吸系统分布吸收的影响因素 2.微粒大小 药物微粒大小不同，沉积部位不同。较粗微粒（>10μm）沉积在粘膜上因而吸收慢，如太细（<0.5μm）进入肺泡后又被呼气排出，吸入气雾剂在0.5- 5μm最适宜。 3.药物性质 药物必须能溶解于呼吸道的分泌液中，否则作为异物被咳出。药物分子量及脂溶性与吸收速度有关。①小分子药物，易透过 肺泡壁小孔，吸收快；②油/水分配系数大，吸收快；③药物吸湿性大，吸收分泌液，微粒聚集增大妨碍吸收。 4.其他因素 处方组成、给药装置(微粒大小)等

第二节 气雾剂 一、概述 气雾剂系指药物溶液、乳状液或混悬液与适宜抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出，用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜、皮肤及空间消毒的制剂。

气雾剂创始于1942年，将磺胺类药制成气雾剂用于临床。1947年将氯苯乙烷溶于二氯二氟甲烷中，制成气雾剂，杀死蚊蝇。香水、摩丝、发胶多是气雾剂。1955用于呼吸道。局麻药、抗生素、抗组胺、支气管扩张、心血管、解痉药及烧伤药等。冻干常规胰岛素（研究热点）粉末吸入剂2006年FDA批准上市。 　　2010年版《中国药典》收载：丙酸倍氯米松粉雾剂及盐酸异丙肾上腺素气雾剂（ β2肾上腺皮质受体激动药）、色甘酸钠气雾剂（抗过敏药）。

（一）气雾剂特点 优点： ①具速效和定位作用；可直达作用部位（支气管、 肺泡） ，奏效快（2min显效）。 ②稳定性好（药物密封于不透明容器、避水、光、 氧、微生物）且能保持清洁和无菌。 ③使用方便。 ④药物可避免胃肠道破坏和肝脏首过作用 。 ⑤可用定量阀门准确控制剂量。 ⑥外用对创面机械刺激性小。

（一）气雾剂特点 缺点：①生产成本高；②抛射剂高度挥发具制冷效应，引起不适与刺激；③遇热或受撞击易发生爆炸；④抛射剂泄漏可导致失效；⑤给药时手钦与吸气的协调问题，直接影响药效，尤其老人或儿童。 70年代后期，发现氟氯烷类抛射剂可升至大气顶层，受强烈紫外线照射立即分解出元素氯，破坏臭氧层，因此其广泛应用受限。

（二）气雾剂的分类 1.按分散系统分类 溶液型：药物（固、液）溶在抛射剂中形成溶液，喷出后抛射剂挥发，药物呈固或液体的微粒状态 混悬型：药物以固体微粒状态分散在抛射剂中，形成混悬液，喷出后抛射剂挥发，药物以固体微粒状态达到作用部位。又称粉末气雾剂 乳剂型：药物与抛射剂形成O/W或W/O。药物溶于水中，抛射剂溶于油相形成O/W型，喷射时形成泡沫，又称泡沫气雾剂，W/O喷出时呈液流。

（二）气雾剂的分类 2.按处方组成分类 二相气雾剂：溶液型，气相抛射剂蒸气、液相药物与抛射剂形成的溶液。 三相气雾剂：即混悬型与乳浊型。气-液-固或 气-液-液三相。 3.按医疗用药途分类： 呼吸道吸入用（雾状）气雾剂 皮肤和粘膜用气雾剂：鼻黏膜适于蛋白质药物的全身作用。 空间消毒与杀虫用气雾剂 还按用药途径：吸入、非吸入、外用等分类

二、气雾剂的组成 组成：抛射剂、药物与附加剂、耐压容器、阀门系统。 (一) 抛射剂 作用：喷射药物的动力，是压力的来源，兼有药物的溶剂作用。多为液化气体。阀门打开，突然压力降低，抛射剂急剧气化，通过阀门喷射。 要求：常压下沸点低于室温，蒸气压＞大气压；应无毒、无致敏反应和刺激性；惰性，不与药物发生反应；不易燃、不易爆炸；无色、无臭、无味；价廉易得。

抛射剂曾以氟氯烷烃类（氟利昂Freon ）最为常用。 b 抛射剂曾以氟氯烷烃类（氟利昂Freon ）最为常用。 b.p低，易控制；性稳定，不易燃；液化后密度大；毒性较小；不溶于水。但破坏大气臭氧层，产生温室效应。2007.7.1停止外用。2010年前淘汰。 1.氢氟烷烃类(HFA) 不含氯，不破坏大气臭氧层。体内残留少，毒性小，化学性质稳定，不易燃，与空气混合易爆，最合适的氟氯烷烃类替代品。在FDA注册的有：四氟乙烷(HFA-134a)和七氟乙烷(HFA-227)。 表14-1氢氟烷烃与氟氯烷烃性质比较

(一) 抛射剂 2.二甲醚(DME) 无色气体或压缩液体，因易燃FDA未批准用于定量吸入气雾剂。作为替代氟氯烷烃的新型抛射剂，具有以下优点：常温稳定，不自动氧化；无腐蚀性，无致癌性，低毒性；压力适宜易液化；对极性和非极性物质高度溶解；水溶性好，尤适于水溶性气雾剂；与不燃性物质混合能获得不燃性物质。

(一) 抛射剂 3.碳氢化合物：丙烷、正丁烷、异丁烷。稳定、毒性不大，密度低，沸点较低，但易燃、易爆，不宜单用，常与本类或其他类抛射剂合用。 4.压缩气体：CO2、N2，NO。性稳定，不与药物发生反应，不燃烧。但液化后沸点低，常温时蒸气压过高，对容器耐压性能要求高。若在常温下充入该类气体，则压力容易迅速下降，达不到持久喷射效果，目前主要用于喷雾剂。

第二节气雾剂 二、气雾剂的组成 （二）药物与附加剂 1．药物：液体、固体均可。呼吸、心血管、解痉、烧伤、多肽类药物。 2．附加剂：溶液型：可加适量助溶剂、潜溶剂（乙醇、丙二醇、PEG）；混悬型：可加润湿剂滑石粉、二氧化硅；表面活性剂； 三相气雾剂：乳化剂，溶剂可用甘油、丙二醇代替水，抗氧剂：焦亚硫酸钠，防腐剂等

（三）耐压容器 1.玻璃容器 加搪塑防护层增强耐压和耐撞击性。 2.金属容器 包括铝、不锈钢等需内涂聚乙烯或环氧树脂。 3.塑料容器 热塑性好的聚丁烯对苯二甲酸树脂和乙缩醛共聚树脂制成。质轻牢固，但通透性高 （四）阀门系统 基本功能：密封，控制药物喷射的剂量。 定量阀门系统的结构与组成： 封帽 阀门杆(轴芯) 内孔(出药孔) 膨胀室 橡胶封圈 弹簧 定量杯(室) 浸入管 推动钮

三、气雾剂的制备 （一）气雾剂的处方设计 处方设计主要解决两个问题：①根据药物性质选附加剂②根据临床需要给药途径，制成所需类型。 1．溶液型 配制澄明溶液，常在抛射剂中加适量潜溶剂（丙二醇、乙醇等），表面活性剂、助溶剂 。抛射剂用量多，喷射后药物形成极小雾滴。 2.混悬型 药物微粉分散在抛射剂中。稳定性比溶液型好为主要类型。需加表面活性剂作润湿剂、分散剂和助悬剂。要求含水量极低，应在0.005%以下；药物粒度5μm以下，≯10μm；选在抛射剂中溶解度最小的药物衍生物，混悬固体与抛射剂的密度尽量相等。

3.乳剂型 抛射剂与水密度相差较大，单独用不稳定，多采用混合抛射剂。乳化剂选择很重要，振摇时完全乳化成很细的乳滴，保证抛射剂与药物同时喷出。 （二）气雾剂的制备工艺 容器、阀门系统的处理装配 药物配制分装 抛射剂充填(压灌法、冷灌法) 质检

（二）气雾剂制备工艺 生产环境、用具及整个操作过程应避免微生物污染。 1. 容器：洗净、烘干、预热至120~130℃，趁热浸入搪塑液中，瓶颈以下粘附搪塑液，倒置，150~170℃烘15分备用。 阀门：橡胶在75%乙醇浸泡24h；塑料、尼龙零件95%乙醇浸泡；不锈钢弹簧在1%~3%碱液中煮10~30分，水洗至无油腻，蒸馏水洗，95%乙醇浸泡备用。

（二）气雾剂制备工艺 2.药物的配制与分装 溶液型制成澄清药液；混悬型药物微粉化并保持干燥；乳剂型-稳定的乳剂。 3. 抛射剂的填充 压灌法：配好药液灌入容器，装上阀门，压入抛射剂。优点设备简单，抛射剂损耗少，缺点生产速度慢，使用中压力变化幅度大。 冷灌法：冷却药液灌入容器，加冷却的抛射剂（也可同时加入），立即装上阀门并扎紧。速度快，压力稳定。但需致冷设备和低温操作，抛射剂损失大。含水处方不宜用。

（三）气雾剂的处方举例 例1：溴化异丙托品气雾剂（溶液型） 例2：沙丁胺醇气雾剂（混悬型）

四、气雾剂的质量评价 首先检查内在质量，然后进行下列检查。 1.安全，漏气检查 2.每瓶喷射总揿次与每揿主药含量 3. 雾滴（粒）分布的药物度和雾滴大小的测定 4.喷射速度与喷出总量 5.无菌 用于烧伤、创伤、溃疡的气雾剂 6.微生物限度

第三节 喷雾剂 喷雾剂系指含药溶液、乳浊液或混悬液填充于特制的装置中，使用时借助手动泵、高压气体（空气、氧气、惰性气体）、超声振动或其他方法将内容物以雾状物喷出，用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜、皮肤及空间消毒的制剂。 由于喷雾剂不含抛射剂，对大气无影响。由于雾滴粒径较大，以局部应用为主，多用于舌下、鼻腔粘膜和体表给药。用于全身作用的呈上升趋势，如鼻腔用降钙素(参与钙及骨代谢的多肽激素治疗绝经后骨质疏松症)喷雾剂。每瓶2ml含12次喷射量，每次喷50IU，100IU。 质量要求与气雾剂基本一致。

二、喷雾剂的装置 三、喷雾剂的处方举例 （自学） 四、喷雾剂的质量评价 第四节 粉雾剂（自学）