本著作除另有註明外，採取創用CC「姓名標示－非商業性－相同方式分享」台灣2.5版授權釋出 生命的叛逆:癌症(續) 生命的終結：老化 周成功 長庚大學生命科學糸 99年3月22日 本著作除另有註明外，採取創用CC「姓名標示－非商業性－相同方式分享」台灣2.5版授權釋出

一連串的基因突變和在身体內部長期優生劣敗的天擇 癌症的興起 一連串的基因突變和在身体內部長期優生劣敗的天擇

對付叛逆的策略：防範於未然 征剿、安撫、矯正 生命的叛逆:癌症 對付叛逆的策略：防範於未然 征剿、安撫、矯正

癌症是可以預防的嗎? 減少與環境中的致癌物接觸. 物理及化學致癌物(突變劑) 病毒 及早發現

人類癌症会傳染嗎? 大部份人類癌症中沒有找到會致癌的病毒. 但有些人類癌症可能與病毒的感染有關 Papilloma virus 與子宮頸癌 HBV，HCV與肝癌 EBV 與鼻咽癌 AIDS 病毒 與 Caposi sarcoma Papilloma virus 與子宮頸癌 HTLV 與 T cell leukemia

如何及早發現或預防人類癌症? 大部份人類癌症中沒有找到會致癌的病毒. Papilloma virus 與子宮頸癌 (抹片與疫苗) 尋找檢驗標記？ 全身檢查 (生化檢查；內視鏡；超音波等等) 全身掃描 (CT；MRI；PET etc) 但有些人類癌症可能與病毒的感染有關 HBV，HCV與肝癌(疫苗) EBV 與鼻咽癌(尋找檢驗標記？) AIDS 病毒 與 Caposi sarcoma (疫苗) Papilloma virus 與子宮頸癌 (抹片與疫苗) HTLV 與 T cell leukemia (疫苗)

對付叛逆的策略：防範於未然 征剿、安撫、矯正 生命的叛逆:癌症 對付叛逆的策略：防範於未然 征剿、安撫、矯正

癌症腫瘤的治療 外科手術. 放射線照射. 化學藥物 殺死快速增生的細胞. 誘導癌細胞的分化. 抑制新生血管的形成. 免疫治療 基因治療

致癌基因成癮假說 B,C,D,… A,B,C,D,….. B,C,D,…

尋找癌細胞的罩門？

用藥物抑制生長因子受體的活性是否就能抑制癌細胞的生長？ 停留至27:31 周成功

Thomas J. Lynch et. al. (2004) N Engl J Med 350:2129-2139 27:32-30:07 Thomas J. Lynch et. al. (2004) N Engl J Med 350:2129-2139

用藥物抑制生長因子受體的活性是否就能抑制癌細胞的生長？ 30:08停留至32:46 周成功

Feb. 24 2005 Wild type T790M mutation

對付叛逆的策略：防範於未然 征剿、安撫、矯正 生命的叛逆:癌症 對付叛逆的策略：防範於未然 征剿、安撫、矯正

細胞 生長與分裂 癌細胞源起於失去了正常細胞分化的能力 死亡(Apoptosis) 老化 分化 休眠 (Senescence) (Quiescent) 分化 (Differentiation) 生長與分裂 (Growth & Division)

對付叛逆的策略：防範於未然 征剿、安撫、矯正 生命的叛逆:癌症 對付叛逆的策略：防範於未然 征剿、安撫、矯正 略過下一張 停留至42:56

人生的必經之路：生、老、病、死！ 對應到3-22-10的第19頁

“老”是一種病嗎？

老是整體生理功能逐漸减退，並伴隨而來生殖能力的喪失與死亡率的增加。 但它不是病，因為它沒有特定致病的原因！ 老是整體生理功能逐漸减退，並伴隨而來生殖能力的喪失與死亡率的增加。 但它不是病，因為它沒有特定致病的原因！

“老” 是由身體中一個有目的的“遺傳程式” 在指揮進行嗎？ Yes！ 鮭魚產卵後即老死！ 限制族群的人口，保留有限的資源給年青的後代、、、、 But、、、

在非洲野外看不到老的斑馬！

只有在動物園裡オ能看到老的斑馬。老化是文明的產物！ Protected Survival Wild Age

生物為什麼會演化出產生老化現象的機制？ (Why we age?) 老化是由那些機制的運作而顯現？ (How we age?)

生物為什麼會演化出產生老化的機制？ Why we age? 為什麼小鼠的壽命年限只有２-３年，而人可以超過一百歲？

如何從演化的觀點來瞭解「老化」？

在平均年齡30歲的族群中累積了許多60歲才會發作的基因突變 Accumulation of germ-line mutations with late-acting deleterious effects 在平均年齡30歲的族群中累積了許多60歲才會發作的基因突變 …the forces of natural selection weakens with increasing age …. If a genetical disaster… happens late enough in individual life, its consequences may be completely unimportant. Even in such a crude and unqualified form, this dispensation may have a real bearing on the origin of innate deterioration with increasing age. Medawar, 1952

杭丁頓舞蹈症:遺傳到突變的基因所產生神經的病變。 ４０歲以後才會發病、死亡！ 如果１０歲就發病、死亡，情況會如何？ 以電腦病毒為例 George Sumner Huntington Frank Gaillard

同一個基因，在年青個體身上的作用和在老年個体體身上的作用恰恰相反！

只有在動物園裡オ能看到老的斑馬。老化是文明的產物！ Survival Good Bad Age

A B Young animal Elderly animal Young animal Elderly animal mutant gene action mutant gene action Increased fitness Reduced fitness B Young animal Elderly animal Latent damage unmasked mutant gene action 到老年時才發作 Increased fitness Reduced fitness Latent damage 潛在的傷害 李承維

只有在動物園裡オ能看到老的斑馬。老化是文明的產物！ Survival Effective maintenance and repair Age

如果你是小鼠，你的投資抉擇是什麼？

如果老化的投資抉擇理論是對的，那麼我們可以在實驗室裡作些什麼樣的預測？ 老化的模式動物

Wild-type (left specimen)and long-lived dwarf (right specimen) yeast, flies and mice with mutations that decrease glucose or insulin/IGF-I signaling. 略過下一張

長期在死亡率高或低的環境中繁殖， 會演化出什麼樣的族群？ 投資在修補保養：體型較大 投資在及早生育：生殖成熟較早 果蠅實驗停留在本張 講解數據時子母畫面交換 至1:17:17

老化現象產生的分子機制是什麼? How we age? 染色體端粒子的限制？ 都是氧化壓力惹的禍？

給予充分的營養，細胞在體外能無限期的生長分裂嗎？ 細胞會老嗎？ 給予充分的營養，細胞在體外能無限期的生長分裂嗎？

不能！體外培養的細胞也會老。

Cellular senescence 周成功 Human diploid fibroblast has limited replicative life span, termed replicative senescence or cellular senescence. Human diploid fibroblasts can divide ~60-80 times. 周成功

Young vs. senescent fibroblasts Senescent cells are generally larger, less motile, decreased saturation density. Senescent cell is different from the quiescent cell in G0. Senescence is irreversible process whereas G0 cells can reenter cell cycle upon induction. Senescent cells resist apoptosis, this may explain why senescent cells are not cleared and thus accumulate with age.

Aging is an autonomous property of normal cells Hayflick and Moorhead 40th population doubling 10th population doubling Male control Male, female Mixture Female control …… …… …… 230 230 230 Male control Female cell remain Female control 李承維

Telomere Telomere 染色體端粒子：由端粒酵素製造出的一個特殊結構來保護染色體的端點。而端粒酵素在正常細胞中很早就消失了！ Telomere: in Greek, Telos means end; meros, part Telomere Telomere Centromere AGGGTTAGGGTTAGGG-3’ TCCC-5’ 李承維 染色體端粒子：由端粒酵素製造出的一個特殊結構來保護染色體的端點。而端粒酵素在正常細胞中很早就消失了！

端粒子,細胞的老化與癌症 細胞逐漸失去分裂的能力(老化)，終致走向死亡！ Cell divisions Cell divisions Cell cycle arrest (M1) 細胞逐漸失去分裂的能力(老化)，終致走向死亡！ Catastrophe (M2) 李承維

Human telomere shortening during replication

Is cellular senescence the same as biological aging? Cells cultured from old donors tend to senesce after fewer population-doublings than cells from young cell. Interspecies comparison suggests that cell replicative life span and biological life span is genetically related.

Correlation between telomere length and human aging

Cells from long-lived species are capable of replicating more times Sci Am. 1968 Mar;218(3):32-7

What is the cause of Dolly’s death? Dolly was cloned in 1997. Analysis of telomere lengths in Dolly indicates that Dolly’s telomere length is similar to normal six-year-old sheep (1999). Dolly die on 14 Feb, 2003 Toni Barros Dolly, 1997-2003

Werner Syndrome Autosomal recessive; Life Span in Years: 60 Loss of WRN, a RecQ family helicase. Reduced replicative life span of cultured cells. Increased mutation rate, particularly DNA deletions. Rapid telomere shortening during cellular replicative life span.

細胞永生的祕密：端粒酵素的重新活化 端粒酵素的活化 是禍害？還是福氣？ Cell divisions Cell divisions Cell cycle arrest (M1) 是禍害？還是福氣？ Catastrophe (M2) 李承維

Telomerase is expressed in immortal and cancer cells

老化現象產生的分子機制是什麼? How we age? 染色體端粒子的限制？ 都是氧化壓力惹的禍？ 對應到3-29-10的第2頁

版權標示頁

作品 授權條件 作者/來源 Susumu Kobayashi et al, EGFR Mutation and Resistance of Non–Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib, N Engl J Med, 352:786-792; 2005 Thomas J. Lynch et. al. (2004) Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non–Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib. N Engl J Med 350:2129-2139 Zhi-Xiang Shen et al, All-trans retinoic acid/As2O3 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia, Proc Natl Acad Sci U S A , 101(15):5328-35; 2004 Douglas Hanahan and Robert A. Weinber, The Hallmarks of Cancer, Cell 100, 57-70; 2000

作品 授權條件 作者/來源 臺灣大學動物所 李承維 Kelloggs&Comstock http://commons.wikimedia.org/wiki/File:11-stages-womanhood-1840s.jpg 2010/09/29 visited Rory Curtis et al, Ageing and metabolism: drug discovery opportunities , Nature Reviews Drug Discovery 4, 569-580; July 2005 Xtreambar http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Peter_Brian_Medawar.jpg 2010/09/29 visted Frank Gaillard http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Huntington.jpg 2010/09/30 visited http://commons.wikimedia.org/wiki/File:George_Sumner_Huntington.jpg 2010/09/30 visited 臺灣大學動物所 李承維

作品 授權條件 作者/來源 長庚大學 周成功 臺灣大學動物所 李承維 Valter D. LONGO, Caleb E. Finch, Evolutionary Medicine: From Dwarf Model Systems to Healthy Centenarians?, Science Vol.299, pp 1342 – 1346; 2003 Hayflick and P. S. Moorhead , The serial cultivation of human diploid cell strains, Experimental Cell Vol.25 585-621;Dec 1961 L. Hayflick and P. S. Moorhead , The serial cultivation 長庚大學 周成功 G. A. McFarland and R. Holliday (1994) Experimental Cell Research 212, p167-175 臺灣大學動物所 李承維

作品 授權條件 作者/來源 臺灣大學動物所 李承維 臺灣大學動物所 李承維 Calvin B. Harley, A. Bruce Futcher & Carol W. Greider, Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts, Nature 345, 458 – 460; May 1990 Nicholas D. Hastie et al,Telomere reduction in human colorectal carcinoma and with ageing , Nature 346, 866 – 868; Aug 1990

作品 授權條件 作者/來源 L Hayflick (1968) Human cells and aging. Sci Am. 218:32-7. Toni barros http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Dolly_face_closeup.jpg 2010/09/30 visted Genes and Genetics, National Library of Medicine發行。 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gnd&part=wernersyndrome Fiona S. Wyllie et al, Telomerase prevents the accelerated cell ageing of Werner syndrome fibroblasts, Nature Genetics  24, 16 – 17; 2000 Kim NW et al, Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer, Science 23, 266; Dec 1994

作品 授權條件 作者/來源 Kim NW et al, Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer, Science 23, 266; Dec 1994