胃癌的内科治疗现状 湘雅医院肿瘤科 钟美佐 一例特发性脊柱侧弯患者的护理 脊柱外科一病室
化疗 放疗 手术 分子靶向药物 生物免疫 BSC…
化疗现状
主要药物与常用的化疗方案 氟脲嘧啶类：5-FU；希罗达；S-1….. 铂类;顺铂;奥沙利铂等 紫杉类:紫杉醇;多西他赛;紫杉醇脂质体;白 蛋白紫杉醇等 蒽环类:表阿酶素;吡喃阿酶素等 CP-11
TCF; FOLFOX系列; FOLFIRI; 单药; 联合分子靶向药物… 常用的化疗方案 PF; EOF; EOX; DCF; TCF; FOLFOX系列; FOLFIRI; 单药; 联合分子靶向药物…
上述方案中氟脲类是基础药物
氟尿嘧啶药物：经历了三代分子的发展 90年代后期进入靶向口服时代 第三代： 靶向口服： 高效、低毒 Capecitabine 提高5-FU 靶向性 降低毒性 组织细胞靶向 N NHCO - (CH 2 ) 4 CH 3 F O OH 1998年 Approve in 2007 (Gastric ca.) 模拟静脉输注 第二代： 全身性口服： 模拟静脉给药 提效、增毒 低毒则低效 替加氟 Tegafur 优福定 UFT 替吉奥 S-1 N OH HO Cl HN O F H COOK 1967年 1976年 HN N O F H 1991年 HN N O F 作为胃癌化疗的基石药物，氟脲嘧啶类药物经历了三代分子的发展 以发明或者合成的时间为基准，1957年发明的5－FU是这类药物的经典代表也是氟尿嘧啶药物发展的起点。 由于5氟尿嘧啶不能口服。从六十年代末开始，以替加氟复方制剂为主要代表的全身性口服氟尿嘧啶通过口服5FU的简单前体来模拟静脉输注5FU的给药方式。DPD酶抑制剂的加入，使5FU在体内存在的时间延长，借以提高疗效。但由于模拟5FU静脉输注不具有肿瘤靶向性，因此，提高疗效的同时必然带来毒性的增加；反之毒性降低则可能影响疗效。 而以希罗达为代表的靶向口服氟尿嘧啶则是氟脲嘧啶类最新的一代，希罗达在肿瘤组织内活化生成5FU，直接提高肿瘤内5-FU浓度，向高效低度的目标迈进了一大步。 全身化疗 1957年 第一代： 全身静脉： 有效、高毒 HN N H O F 5-FU 改进用药方式iv、bolus、CIV…… Approve in 1968
传统药物在全身形成浓度基本一致的5-FU池 成为发挥疗效和产生毒性的基础 替加氟 肝脏P450酶 替加氟，UFT，替吉奥 5-FU 5-FU 16 16 3 3 19.5 mg/kg (MTD) 14 14 Muscle 12 12 2 2 Plasma 10 10 血浆 组织 5-Fu 池 肿瘤 Tumor 8 8 1 1 胃肠道 6 6 5氟尿嘧啶通过静脉输注进入血液循环，在全身，尤其是血浆组织形成5-FU池，进一步成为发挥疗效和产生毒性的基础。如左图，研究表明传统5氟尿嘧啶在肿瘤、组织、血浆中的浓度非常接近。 替加氟制剂则是在口服后经过肝脏P450肝药酶的代谢形成5FU进入血浆组织，即通过口服5FU前体模拟静脉输注5FU的给药方式；而UFT和S-1 的原理基本一样，是在替加氟（FT）基础上通过添加DPD 酶抑制剂模拟静注5-FU。也就是减少5氟尿嘧啶的降解途径，升高全身5氟尿嘧啶池的水平。由于DPD酶主要存在于肝脏和单核细胞，所以其剂量限制毒性（限止给药剂量的毒性作用）将额外的反映在肝脏和造血系统 4 4 骨髓及其他 1 1 2 2 2 2 抗肿瘤与毒副作用 2 2 4 4 6 6 8 降解与排泄 Ishikawa T et al., Biochem Pharmacol, 55: 1091-1097 (1998) 8
卡培他滨的肿瘤靶向机制不会形成高浓度的血浆5FU池 0 2 4 6 8 10 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 卡培他滨® 5'-DFCR 5-FU 血浆的5FU池被毒性更低的卡培他滨取代 时间（小时） 卡培他滨 口服 卡培他滨 5‘DFCR 5’DFUR 毒性低 而希罗达则是通过三步酶联反应在肿瘤细胞内通过TP激活形成5-FU。从左图中可以看到卡培他滨的动力学也不再遵循传统的5FU的模式，血浆内的5FU池被毒性更低的卡培他滨以及低毒代谢产物5脱氧氟胞苷等所取代 TP酶 抗肿瘤活性 Reigner B, et al. Clin pharmacokinet 2001;40:85
希罗达也不依赖肝脏活化成为5-FU 减少了肝脏毒性的风险 说明书指出中度以下肝损伤患者使用希罗达无需调整剂量 依赖肝脏P450酶的替加氟制剂（替吉奥等）则被国家药监局要求在说明书予以黑框提示： 希罗达 5‘DFCR 5’DFUR 口服 TP酶 由于TP酶在肿瘤细胞内活性增高，且希罗达的激活需要三步酶联反应，因此希罗达不会在肝脏内形成大量的5FU，血浆中5FU浓度也较低，中度以下肝损伤患者使用希罗达也无需调整剂量。 由于DPD酶主要存在于肝脏和单核细胞，因此对DPD的抑制将增加肝脏毒性的风险（Can dihydropyrimidine dehydrogenase impact 5-fluorouracil-based treatment? European Journal of Cancer 36 (2000) 37±42）。 国家药监局为此对相关制剂的说明书进行了黑框提示
优效性研究证实：接受希罗达为基础化疗方案的胃癌患者，OS优于接受CIV 5-FU为基础化疗方案者，总体死亡风险下降13％ Survival (%) 100 80 60 40 20 5-FU Xeloda 9.4 months (95% CI: 265305 days) 10.6 months (95% CI 300343 days) 正是希罗达的三步酶联反应形成的肿瘤靶向内激活机制，使希罗达具有相对静 脉持续输注5FU更高的疗效。优效性研究证实：对于联合化疗来说，接受希罗达化疗 方案的胃癌患者，OS优于接受CIV 5-FU化疗者，总体死亡风险下降13％ 本图是两药的生存曲线比较，接受卡培他滨方案的胃癌患者其总生存优于接受 5-FU方案者，P等于0.02有显著性差异。 HR＝0.87，95％CI 0.77-0.98，P＝0.02 1 2 3 4 5 6 Time since randomisation (years) Number at risk 5-FU Cape 664 220 42 8 2 654 243 55 12 3 1 Okines, et al.Annals of oncology. 2009 May
希罗达在保证疗效的基础上更容易耐受 近期口服氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的国际III期临床安全性组间比较(3/4 度不良事件) 希罗达在疗效得到提高的基础上，安全性也得到了保证。由于口服氟尿嘧啶药物未见大宗的超过100例的头对头研究，本页横向对比了一些大型三期临床中的3、4度不良反应的情况。图中SPIRIT研究是替吉奥在日本的三期研究，FLAGS是替吉奥的国际多中心III期研究，而ML17032则是希罗达的国际多中心III期研究， 正如我们之前所阐述的，全身性口服氟尿嘧啶（s1）的血液毒性相对比较明显。
希罗达初步实现高效低毒 国内组织进行两个多中心研究间的比较 同样，国内的研究数据也显示了近似的情况。本张幻灯显示的是由北京肿瘤医院发表的希罗达和替吉奥的两个多中心研究中部分3、4度不良反应的情况，可见希罗达加顺铂组的血液学毒性较替吉奥更为温和，这样的结果和国际数据也有一定的可比性，反应了希罗达在提高疗效的基础上向高效低毒迈进了一大步
希罗达替代静脉5-FU也使胃癌化疗的整体花费变得更少 XELOX比FOLFOX在总医疗费用上更节省（进口奥沙利铂） 除了更好的疗效与较温和的毒性外，希罗达替代静脉5-FU也可以使胃癌化疗的整体花费变得更少。在2010年亚太药物经济学年会上，公布了由复旦大学药物经济学研究所联合国内20家肿瘤及综合医院进行的卡培他滨联合奥沙利铂方案与FOLFOX方案治疗转移性胃癌的经济学评价。结果显示，使用希罗达代替静脉持续输注5FU进行联合化疗，无论与进口或国产奥沙利铂联合，希罗达都具有明显的药物经济学优势。 除药品费用高于静脉注射5FU外，化疗相关费用、住院及不良反应处理费用均显著降低。 陈 文等，卡培他滨联合奥沙利铂方案与FOLFOX方案治疗转移性胃癌的经济学评价 2010 亚太药物经济学年会 No.2188
创新药物均以含希罗达联合化疗作为胃癌化疗的基础化疗 皆为国际多中心三期临床，属于全球胃癌领域最重要也是最严谨的一类临床研究： 分子靶向药物 分子靶点 基础化疗组合 病人数 终点 状态 Herceptin HER2 XP/FP 584 OS Concluded Avastin VEGF XP 760 Ongoing Cetuximab EGFR 870 PFS Lapatinib HER2 EGFR XO 400 Panitumumab EOX 730 87% 选择 XP 新的国际临床大量采用希罗达作为基础化疗，更加巩固了希罗达在胃癌化疗的基石地位。图中罗列了分子靶向创新药物的三期临床研究，这些研究都是以获得新适应症为目的的大型国际多中心三期研究，属于全球胃癌领域最重要也是最严谨的一类临床研究。虽然根据区域和设计的不同而采取不同的方案，但无一例外的都采用了希罗达作为基础化疗的基石。在最先进行的贺赛汀ToGA试验中，在允许医生和患者选择希罗达或静脉5FU的情况下，接近90％的患者最终使用了希罗达 15
希罗达成为胃癌治疗的基石药物 希罗达® 紫杉类 铂类 分子靶向 顺铂 （XP、XEC） 奥沙利铂 （XO、XEO） 紫杉醇 （XT） 多西紫杉醇 （XD） 这些现象，显示了希罗达作为胃癌治疗基石药物的地位和作用。 在希罗达作为氟尿嘧啶药物基石的基础上，加铂类可以形成XP、Xelox等方案；加紫杉类，则形成XT等方案。而在这些基础化疗之上添加分子靶向药物，能否进一步带来胃癌化疗疗效的飞跃，让我们拭目以待 分子靶向 Herceptin （ToGA） Avastin （AVAGAST） Cetuximab （EXPAND） Lapatini （LOGic） Panitumumab （REAL-3） ……
小 结 提高药物靶向性是抗肿瘤药物的发展方向，全身性给药不能区分肿瘤与正常组织决定了唯有更高的靶向性才能真正实现减毒增效 卡培他滨先进的肿瘤靶向机制突破了先前口服氟尿嘧啶模拟静脉给药的机制，血浆组织内5FU浓度降低。初步实现了高效基础上安全性的提升 在此基础上，希罗达较传统静脉5FU具有药物经济学优势；且获得国际国内各种权威指南的推荐 分子靶向药物的III期临床多以希罗达作为化疗的基础药物, 显示出希罗达是胃癌化疗的新标准 最后，小结一下…… 感谢各位的聆听
S-1
随机 III期临床研究比较 S-1 单药、S-1 + 顺铂 治疗晚期胃癌 (The SPIRITS trial) SPIRITS: S-1 plus cisplatin vs S-1 in RCT in the treatment of stomach cancer H. Narahara1, W. Koizumi2, T. Hara3, A. Takagane4, T. Akiya5, M. Takagi6, K. Miyashita7, T. Nishizaki8, O. Kobayashi9, S-1 Advanced Gastric Cancer (AGC) Clinical Trial Group; 1Osaka Medical Center for Cancer and CV Diseases, Osaka, JAPAN, 2Kitasato University East Hospital, Kanagawa, JAPAN, 3Kouseiren Takaoka Hospital, Toyama, JAPAN, 4Iwate Medical University, Iwate, JAPAN, 5Gunma Prefectural Cancer Center, Gunma, JAPAN, 6Shizuoka General Hospital, Shizuoka, JAPAN, 7National Hospital Organization Nagasaki Medical Center, Nagasaki, JAPAN, 8Matsuyama Red Cross Hospital, Ehime, JAPAN, 9Kanagawa Cancer Center, Kanagawa, JAPAN. SPIRITS ASCO 2007: #4514
背景-1 替吉奥—— 口服的氟嘧啶类药物，在日本已经广泛用于晚期胃癌. 两个单独的II期临床研究表明，单药有效率 44-49 %， MST 207-250 天 1,2 1: Y Sakata et al. Eur J Cancer 1998; 34: 1715-1720 2: W Koizumi et al. Oncology 2000; 58: 191-7 ASCO 2007: #4514
In Japan, recommended regimen for AGC was 背景-2 JCOG92051) regimen pts RR (%) PFS (M) OS P value(OS) 5FU UFT+MMC 5FU+CDDP(FP) 105 70 11.4 8.6 34.3 1.9 2.4 3.9 7.1 6.0 7.3 NS FP 组比 5FU 组明显更长的 PFS. (P<0.001) 两组的OS无显著差异 In Japan, recommended regimen for AGC was 5-FU alone 1): A. Ohtsu et al. J Clin Oncol 2003; 21:54-59 ASCO 2007: #4514
背景-3 5-FU JCOG9912 S-1 CPT-11+CDDP Non-inferiority Boku et al. ASCO2007 abstract#: LBA4513 ASCO 2007: #4514
背景-4 S-1+CDDP Phase I/II Study1) CDDP 60mg/m2 on Day 8 S-1 40-60mg BID for 3wks S-1 Day 1 Day 8 Day 15 Day 22 Day 29 Day 36 S-1 给药剂量是依据患者的体表面积 (BSA) BSA < 1.25 : 40 mg BID 1.25 - < 1.50 : 50 mg BID 1.50 - < BSA : 60 mg BID regimen Pts (RD) RR (%) TTP (Day) MST S-1+CDDP 25 76.0 162 383 1: W Koizumi et al. Br J Cancer 2003; 89:2207-2212 ASCO 2007: #4514
研究设计 R S-1 alone S-1 + CDDP AGC Central Randomization (dynamic balancing) Adjustment Factors: Institute PS Unresectable vs Recurrent S-1 alone S-1: 40-60 mg BID for 28 days q6wks AGC No prior Chemo. R S-1 + CDDP S-1: 40-60 mg BID for 21 days q5wks CDDP: 60 mg/m2 iv on day 8 ASCO 2007: #4514
研究终点 Time to Treatment Failure Overall Response Safety Primary Endpoint Overall Survival Estimated OS (S-1/S-1+CDDP) : 8/12 months N=142 in each arm for 90% power to establish superiority in OS(Two-sidedlog-rank a=0.05). Follow up: 2 years 142 pts in each arm Secondary Endpoints Progression Free Survival Time to Treatment Failure Overall Response Safety
入组标准 组织学证实的胃腺癌 (unresectable/recurrent gastric cancer) 以前没有化疗 PS (ECOG scale) 0-2 Age 20-74 预期生存 > 3 months Adequate organ function (bone marrow, liver, renal function) 知情同意 ASCO 2007: #4514
患者一般状况 -1 S-1 S-1+CDDP Randomized : 305 pts (S-1/S-1+CDDP : 152/153) between Mar/2002 and Nov/2004 FAS : 298 pts (S-1/S-1+CDDP : 150/148) No. of pts S-1 S-1+CDDP P-value Gender M / F 116 / 34 108 / 40 0.4223 Age, years Median (range) 62.0 (28 – 74) 61.5 (33 – 74) 0.8933 ECOG PS, 0 / 1 / 2 106 / 39 / 5 106 / 38 / 4 0.8347 Primary lesion - / + 58 / 92 53 / 95 0.6332 ASCO 2007: #4514
患者一般状况 -2 S-1+CDDP S-1 P-value No. of pts Diagnosis Unresectable Recurrent 119 31 118 30 1.0000 Adjuvant chemotherapy - / + 23 / 8 20 / 10 0.8069 Histology Diffuse Intestinal Unknown 89 60 1 103 45 0.0789 No. of organs involved 1 / 2 / >3 39 / 54 / 57 41 / 36 / 71 0.0757 Metastasis of peritoneum 114 / 36 97 / 51 0.0560 ASCO 2007: #4514
总生存期 Months Estimated probability (%) 11.0 13.0 150 148 11.0 13.0 S-1+CDDP No. of pts 150 148 MST 11.0 13.0 1 yr survival 46.7 % 54.1 % 2 yr survival 15.3 % 23.6 % Estimated probability (%) Log-rank p-value: 0.0366 HR: 0.774 [ 95% CI: 0.608 – 0.985] Median follow-up time (M): 34.6 11.0 13.0 Months ASCO 2007: #4514
无进展生存期 Months Estimated probability (%) 4.0 6.0 150 148 4.0 6.0 S-1 S-1+CDDP No. of pts 150 148 PFS 4.0 6.0 Log-rank p-value: <0.0001 HR: 0.567 [ 95% CI: 0.437 – 0.734] 4.0 6.0 Months ASCO 2007: #4514
到治疗失败的时间 Months Estimated probability (%) 3.9 4.8 150 148 3.9 4.8 S-1 S-1+CDDP No. of pts 150 148 TTF 3.9 4.8 Estimated probability (%) Log-rank p-value: 0.0089 HR: 0.699 [ 95% CI: 0.536 – 0.912] 3.9 4.8 Months ASCO 2007: #4514
疗 效 31 % 54 % Criteria : RECIST (Extramural Review) No. Response 疗 效 No. Response Overall RR CR PR SD PD NE S-1 106 1 32 34 5 31 % S-1+CDDP 87 46 13 24 3 54 % Fisher’s Exact Test p-value: 0.0018 Criteria : RECIST (Extramural Review) ASCO 2007: #4514
药物的副作用-1 S-1 S-1+CDDP N (%) Haematological Leucopenia 57 (38) 3 (2) All Gr. N (%) Gr. 3/4 Haematological Leucopenia 57 (38) 3 (2) 104 (70) 17 (12) Neutropenia 63 (42) 16 (11) 110 (74) 59 (40) Anemia 49 (33) 6 (4) 100 (68) 38 (26) Thrombocytopenia 27 (18) 0 (0) 72 (49) 8 (5) Non-haematological T-bil 30 (20) 2 (1) 36 (24) 1 (1) AST 17 (11) 15 (10) ALT 14 (9) 18 (12) ALP Creatinine 32 (22) Criteria : NCI-CTC ver. 2.0 ASCO 2007: #4514
药物的副作用-2 No treatment-related death was observed S-1 S-1+CDDP N (%) All Gr. N (%) Gr. 3/4 General Fatigue 49 (33) 2 (1) 84 (57) 6 (4) Gastrointestinal Anorexia 55 (37) 9 (6) 107 (72) 45 (30) Nausea 39 (26) 99 (67) 17 (12) Vomiting 21 (14) 3 (2) 54 (37) Diarrhea 34 (23) 5 (3) 51 (35) Stomatitis 32 (21) 0 (0) 43 (29) 1 (1) Skin Pigmentation 60 (40) 53 (36) Rash 28 (19) 32 (22) Hand-foot syndrome 18 (12) 14 (10) Criteria : NCI-CTC ver. 2.0 No treatment-related death was observed ASCO 2007: #4514
AGC的III期临床研究 SPIRITS S-1 S-1+CDDP 150 148 31 54 4.0 6.0 11.0 13.0 Group regimen pts RR (%) PFS (M) OS P value (OS) SPIRITS S-1 S-1+CDDP 150 148 31 54 4.0 6.0 11.0 13.0 0.0366 E Van Cutsem, et al1) (2006) CF DCF 224 221 25 37 3.7* 5.6* 8.6 9.2 0.02 D Cunningham, et al2) ECF EOF ECX EOX 263 245 250 244 41 42 46 48 6.2 6.5 6.7 7.0 9.9 9.3 11.2 NS YK Kang, et al3) FP XP 137 139 29 5.0 5.6 10.5 *TTP 1) J Clin Oncol 2006; 24: 4991 – 4997 2) Proc ASCO 2006; Vol 24, No. 18S: LBA4017 3) Proc ASCO 2006; Vol 24, No. 18S: LBA4018 ASCO 2007: #4514
结 论 S-1+CDDP 的生存期长于 S-1 单药 S-1 中位生存 11.0 M, S-1+CDDP 13.0 M 结 论 S-1+CDDP 的生存期长于 S-1 单药 S-1 中位生存 11.0 M, S-1+CDDP 13.0 M S-1+CDDP 耐受性好，无治疗相关的死亡 S-1+CDDP 方案可以当作 AGC 的一线治疗方案 ASCO 2007: #4514
化疗联合分子靶向治疗
总 结 化疗仅仅是治疗中的一部分。 1.如何选择胃癌的化疗方案取决于许多因素 患者的状况；肿瘤的生物学特性；社会因素…… 2. 3.掌握并应用好综合治疗，规范化治疗，个体化治疗的原则与措施，力求每个病人获得最佳疗效，需不断努力，探索，总结。 化疗仅仅是治疗中的一部分。
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