人类长寿的梦想 端粒与端粒酶 10应化 刘夷之

研究延长人类寿命的科学方向 1.人体冷冻术 2.纳米还原术 3.克隆与细胞培养技术 4.衰老基因

2009年诺贝尔生理学或医学奖 贡献：揭示了 “how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase” (染色体是如何被端粒和端粒酶保护的)。 Elizabeth H. Blackburn伊丽莎白·布莱克本 Carol W. Greider 卡罗尔·格雷德 美国巴尔的摩约翰·霍普金斯医学院 Jack W. Szostak杰克·绍斯塔克 美国哈佛医学院 美国加利福尼亚 旧金山大学

“人体的正常细胞经过有限的分裂次数后即进入衰老阶段，停止增殖而最终走向衰亡。呈恶性生长的癌细胞似乎摆脱了正常衰老过程的约束，在无拘无束地高速生长中获得“永生”。衰老和肿瘤相互对立却又同为人类的“天敌”，两者之间千丝万缕的关联一直以来为人们所关注。 近年来端粒酶热点的出现被认为是联结着肿瘤和衰老研究的一条全新纽带，国际权威期刊单元、科学等逐年递增地刊载相关论文和报道，对端粒和端粒酶这一研究方向予以相当关注，认为有可能对肿瘤、衰老等重大生命课题产生深远影响。”

端粒的位置

端粒的结构与功能 端粒 (telomere)也称端区，是真核生物线性染色体的天然两末端，呈膨大粒状，由染色体末端DNA重复片断（富含G、C）与蛋白质组成（端粒结合蛋白和端粒相关蛋白）。

保护染色体结构和功能的完整性 染色体 对外: 抵御核酸酶等外界 对内: 染色体脱氧核糖核酸的 因素的袭击 末端复制问题

细胞永生化 端粒维持 端粒 端粒 5’ 染色体DNA 5’ 端粒消耗 细胞衰老

端粒酶的发现 1984年，卡罗尔通过实验证明，端粒 DNA的延伸是通过“ 酶” 来完成的，且这种酶的活性不依赖于DNA模板。这种酶后来被命名为“端粒酶” （telomerase）。

端粒酶的结构与功能 目前认为端粒酶主要由3个部分构成，即端粒酶 RNA(telomerase RNA，TR)、端粒酶相关蛋白质(telomerase — associated protein， TP1/ TP2) 和端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)。 其中，TERT是端粒酶的催化亚基，也是决定端粒酶活性的关键因素，其表达水平的高低与端粒酶活性呈平行关系。研究发现，TR和TP1在正常组织中有广泛表达，而TERT只在肿瘤组织及某些高增殖组织中表达，并决定着这些组织的端粒酶活性；正常组织缺乏TERT表达，因而没有端粒酶活性。

Telomerase http://www.apocalypse-soon.com/images/telomere.gif

端粒酶与细胞存亡 端粒酶 端粒 端粒酶催化端粒不断延长，从而抵消因染色体复制、细胞分裂导致的脱氧核糖核酸缩短，使得染色体脱氧核糖核酸完好无损，细胞能够顺利地分裂繁殖。

端粒酶的结构与功能 端粒酶的重要功能是通过识别并结合富含胞嘧啶C的端粒末端，以自身RNA为模板合成端粒的DNA重复序列，从而阻止随着DNA复制和细胞分裂所造成的端粒的不断缩短， 进而稳定染色体的长度，避免细胞因端粒丢失所导致的凋亡。因此，端粒酶在细胞永生化和肿瘤发生中起着重要作用。

端粒维持机制研究 端粒酶在生殖细胞、早期胚胎发育、干细胞和许多癌症细胞中有很高的活性。而在人的正常体细胞中，由于端粒酶活性很低或处于无法检测的水平，端粒的缩短无法得到弥补， 最终会产生细胞融合导致细胞死亡。

Fig. Telomere, telomerase and cellular lifespan

端粒与端粒酶的研究现状 端粒酶逆转衰老过程的研究 2010年11月，美国哈佛大学医学院的研究者 Jaskelioff M等在 Nature 杂志发表了有关端粒酶和衰老研究的重要发现。他们利用基因工程技术成功地将端粒酶缺陷型小鼠的衰老过程逆转。 迄今为止，这是首次有小鼠动物实验成功地逆转衰老过程，意味着一些老化的器官也有 “重生” 的可能。这项突破成果或有望防治脑退化症 （如老年痴呆症）、糖尿病和心脏病等疾病，甚至有望打开永恒青春的奥秘。

端粒与端粒酶的研究现状 存在的困惑 1、端粒长度与个体寿命的关系 我们现在还不能确定什么样的端粒算正常，多长或多短又算不正常。 鼠的端粒比人类长近5-10倍， 寿命却比人类短的多，端粒长度与个体寿命及组织器官的预期寿命并不一致。

端粒与端粒酶的研究现状 2、抗衰老与抗肿瘤的矛盾 激活端粒酶有助于延缓衰老， 但是也面临一些难题 ， 如可能增加罹患癌症的几率； 另外，动物不具有类似人的端粒老化机制， 而没有适合的模式生物可用于药物测试。

端粒与端粒酶的研究现状 目前人们还不清楚端粒耗损是衰老的原因还是伴随的结果。 • 目前人们也不清楚生物体衰老时细胞老化是怎么导致器官老化 的，为什么各个器官系统几乎同时老化， 有什么调控网络，是如何协同导致各器官老化的同步化的。

端粒与端粒酶的研究现状 G-四联体的形成使得端粒酶不能与端粒很好的结 合，也就失去了其延长端粒的作用。因此，设计一种能够促进 G-四联体的形成或者稳定G-四联体结构的化合物，将是肿瘤治疗研究的方向之一。