中福会国际和平妇幼保健院 生殖医学中心 孙晓溪 习惯性流产的循证研究与治疗 中福会国际和平妇幼保健院 生殖医学中心 孙晓溪

习惯性流产研究的现状 缺乏循证医学论证 患病率没有准确的流行病学数据，≌0.5－1％ 1987－1991年间RPL患者中的活产率与1968－1977年间RPL患者中的活产率，没有改善。 RPL研究进展缓慢的原因可能是由于RPL是一个涉及多个学科的复杂领域，50%的病例查不出原因。 RPL患者的诊断方法的意义值得怀疑，需正确评估及标准化

RPL研究中的研究方法学及 相关流行病学

病例对照研究 不正确的RPL诊断：记错妊娠史；将生化妊娠误认为流产；没有遵循认可的RPL诊断标准。 信息偏倚 纳入仅有2次既往流产史的患者将导致危险因素(病例对照研究和队列研究)或疗效(对照临床试验)的评估减弱 信息偏倚：以前曾有2次确诊的流产史的患者，将推迟的月经误认为史早期流产；患者希望得到医生的关注多报流产次数。

病例对照研究 确认偏倚 对照组取样：因其他原因到医院来就诊的患者当作对照；年龄；社会阶层 检测步骤：流产发生时或发生后立即检测。流产引起炎性反应和内分泌改变——查出来的是流产的结果，而不是原因

对列研究 差异性错误分类是在不同的队列研究中对危险因素暴露或结局进行的一种强度不均衡的检测，偏倚问题常出现在职业病学研究 检测强度偏倚 ART中心生化妊娠的人数比自然妊娠的多

治疗研究 高质量的研究很少 设计问题：RCT 流产的定义：胎儿或胚胎质量≤500g，这一时期相当于孕周≤20周（WHO 1977） 男性因素的影响：连续发生的与同一个伴侣怀孕后的流产应被规定为一项纳入标准 RPL亚组：原发性RPL：连续≥3次流产，没有一次妊娠超过20周；继发性RPL：连续≥3次流产，在此之前有过一次妊娠超过20周；无描述： ≥3次流产，但不是连续的，并夹杂着超过20周的妊娠。

治疗研究 预后决定因素：既往流产次数。既往流产次数增多，再次流产的危险性增加。理想的试验设计应根据既往流产次数进行分层，在每一层的对照组和试验组中采用随机化原则。 预后决定因素：女性年龄。 与治疗方案和疗效评估有关的问题：治疗时间、治疗剂量和治疗次数；中期分析提前中止试验；不排除非整倍体流产胎儿

RPL因果关系中可能的病因学研究 因素 与RPL的相关性 与RPL的原因 双亲遗传 明确 子宫异常 可能 未控制的甲状腺疾病 未控制的糖尿病 PCOS 抗甲状腺抗体 可疑 抗磷脂抗体 V因子的leiden突变 Th1细胞因子偏移 NK细胞毒性增加 母体HLA等位基因 夫妇HLA相容性

RPL中的染色体异常 散发流产样本细胞遗传学评估表明，染色体异常总体发生率可达50－70％。 ≥2次流产夫妇中只有4.7％包含一名染色体平衡异位或罗伯逊结构异常的携带者。 自然流产最常见的原因是染色体数目异常，尤其是常染色体16、21和22的三体(30%)，其次是X单体(9%) 45X。

RPL中的染色体异常 PGD技术：RPL夫妇发生胚胎染色体异常的几率明显高于对照组。 不排除染色体异常高发生率与IVF周期有关 PGD选择胚胎可减少流产率，但每个PGD周期只有33％的患者成功妊娠。

RPL的非染色体遗传学 不明原因RPL女性的一级亲属RPL的发生率明显高于对照组。发生RPL的风险比普通人群高约6倍。 RPL患者姐妹患RPL风险增加的决定因素之一与HLA有关。

RPL传统病因学和多因素学说 感染 内分泌 血栓形成倾向 子宫畸形 Th1细胞因子 抗磷脂 HLA NK细胞 流产阈值

RPL中子宫解剖学异常 目前没有充分的因果关系证据。 纵隔子宫：缺乏手术与非手术随机分组的前瞻性临床试验。 Asherman综合征：预后取决于子宫内膜的受损程度。 子宫肌瘤：生殖结局因粘膜下肌瘤而明显受损，因肌壁间肌瘤而中度受损，因浆膜下肌瘤而可能受损。年龄与肌瘤发生有关(混杂因素)。目前缺乏手术与非手术随机分组的前瞻性临床试验

RPL患者的全身和局部内分泌异常

甲状腺疾病 2％的中期流产者甲状腺机能减退 目前的证据提示经治疗的甲状腺功能异常与RPL无关。 TSH是评估甲状腺功能既敏感又经济的指标。

糖尿病 控制好的糖尿病与RPL的发生无关。 RPL妇女的胰岛素抵抗发生率明显增加。

LH分泌过多 8％的妇女出现LH 分泌过多(10IU/L)。 IVF周期中，卵泡期LH分泌太低，反而增加流产率。 没有证据显示这是RPL的原因之一。

PCOS 有排卵且能自然妊娠的RPL患者PCO不能预测流产。 二甲双胍能否降低PCOS患者的流产率还不确定。

黄体期缺陷 Noyes标准：黄体中期P较低或子宫内膜组织时相落后于标准时相超过2天者。 黄体期缺陷是由子宫内膜对孕酮反应性的原发不足或继发性不足引起，后者如子宫内膜粘连或纤维化。 20％的RPL患者存在原发性子宫内膜缺陷。

RPL患者的自身抗体和凝血功能 抗磷脂抗体(APLs)：直接作用于细胞膜和细胞器膜的组成部分的带负电荷的磷脂分子。 狼疮抗 凝物(LAC)和抗心磷脂抗体(ACA)在RPL患者中阳性率高；LAC和ACA阳性者妊娠预后差；经肝素和小剂量阿司匹林治疗后活产率是乎有所升高。 目前没有共同的标准定义APL阳性。 APLs在RPL患者中的作用机制不清。 ACA随时间而波动，约由60％患者抗体滴度恒定。 LAC筛查问题：部分凝血活酶时间(APTT)代替LAC 抗甲状腺抗体和抗核抗体未证实会对之后的妊娠产生负面影响；使用强地松对患者无益。

先天性或获得性血栓形成倾向 评估项目：APL、LAC、蛋白C活性、蛋白S活性、抗凝血酶III活性、V因子Leiden突变、凝血酶原(II因子)活性和空腹血浆同型半光氨酸水平。 40％－66％不明原因的RPL患者至少由一项检查结果异常。 高凝状态是RPL的一个重要原因。 对APL阳性的RPL患者使用肝素和阿司匹林治疗有效。

RPL中的免疫细胞和细胞因子 CD56＋CD16－CD3－NK细胞：不明确 RPL患者存在Th1(IL-2、IFN-、TNF-)和Th2(IL-4、IL-10)细胞因子平衡差异。 神经－内分泌－免疫系统 RPL孕妇的精神压力 免疫机制 流产

RPL中HLA的作用 胎儿是一种半同种移植物 夫妇间HLA像似性的增加会导致母体保护性免疫反应不足而流产－缺乏证据。 HLA-DR1和HLA-DR3等位基因或密切相连的非HLA基因的母体基因组成可能是RPL的发病原因。 RPL患者滋养层中的HLA-G表达降低，表达HLA－G的胚胎是乎有更好的种植率。－对胎儿的存活不是必须的，但会影响妊娠的进展。

RPL的治疗－诱导免疫耐受 由静脉、皮内、皮下免疫接种父系PBMC。 Cochrane父系PBMC的活产率62.2%,对照组为60.0%。

生活方式因素和RPL 不会引发RPL 肥胖、饮酒、咖啡因日摄如量300mg、非类固醇类抗炎药的使用 吸烟－存在争议 社会地位和职业 有既往不育史或接受过不育治疗可能增加流产的危险。

推荐的RPL患者的检测项目 检测项目 证据 HSG或宫腔镜 A 夫妇的核型 甲状腺素 FSH、LH、T B APTT/LAC IgG和IgM抗心磷抗体 V因子Leiden突变 甘露聚糖结合凝集素 母亲的HLA-G和HLA-DR

The participants were 170 women with a diagnosis of IRM. Women with 3 fetal losses exclusion of all known causes of recurrent miscarriage a combination treatment consisting of oral prednisone 20 mg/day and progesterone 20 mg/day for the first 12 weeks of gestation, aspirin 75 mg/day for 32 weeks of gestation

有关RPL研究的设想 RPL的定义 RPL多因子/多基因的本质 开展大型安慰剂对照试验

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