血栓形成及其治疗 进展 周浦医院心内科 张湘

血栓形成概念 血栓形成 (thrombosis) ：是指在一定条件下，循环血液中有形成分在血管内形成栓子，造成血管部分或完全堵塞,相应部位血供障碍的病理过程。 血栓形成引起的急性事件：急性心肌梗死， 缺血性脑卒中， 肺栓塞和弥散性血管内凝血(DIC) 等。

血栓形成的过程 血管内皮损伤后裸露的胶原表面，血小板粘附，粘附的血小板释出二磷酸腺苷(ADP)和血栓素A2 ( TX A2)促使更多的血小板粘附、聚集形成血小板血栓(血栓头部); 血管内皮损伤激活内、外源性凝血系统，在血小板小梁之间形成纤维蛋白析出，纤维蛋白网之间网络大量红细胞，形成血栓体部， 最后局部血流停止、血液凝固，形成血栓尾部。

血栓分类 根据部位分： 白色血栓：发生于血流速度较快的部位（如动脉、心室），主要由血小板组成，纤维素和红细胞含量相对较少； 红色血栓：发生在血流极度缓慢或者停止之后，由纤维蛋白和红细胞组成； 混合血栓：常表现为一个血栓不断形成的过程。在二尖瓣狭窄和心房纤维颤动时，左心房内形成的血栓就是混合血栓； 透明血栓：主要由纤维素构成，这种血栓发生于微循环小血管内，只能在显微镜下见到，故又称微血栓。 按血管种类分： 动脉性、静脉性及毛细血管性血栓。 按照机制的不同分： 自身性血栓和接触性血栓。

血栓形成机制----动脉血栓 动脉血压大、流速高，故凝血酶不易在局部积蓄到有效浓度，只有在动脉粥样硬化斑块上粘附，聚集血小板使局部动脉管腔狭窄，才使凝血酶积蓄达到有效浓度，使纤维蛋白原转变成纤维蛋白，而网络血细胞形成血栓。

血栓形成机制----静脉血栓 静脉血栓形成于血液高凝和淤血，主要由纤维蛋白和血细胞构成的混合血栓。 血液高凝状态目前也被称为易栓症，其原因可分先天性和继发性。 先天性易栓症缺乏抗凝血酶、蛋白C和蛋白S，有抗活化的蛋白C等特点。 继发性高凝可见于恶性肿瘤，先天性心脏病，口服避孕药，肾病综合征和抗磷脂抗体综合征等， 长期卧床、大手术后、肥胖和静脉曲张也是静脉血栓形成的诱因。

血栓形成机制----微血管血栓 由微血管内皮细胞表达组织因子或血循环中出现促凝物质引起，如DIC。 也可由血小板被激活形成聚集体引起，如血栓性血小板减少性紫瘢，肝素引起的血小板减少。 表现为微血管内形成透明血栓。

凝血与抗凝系统 机体凝血系统包括凝血和抗凝两个方面，两者间的动态平衡是正常机体维持体内血液流动状态和防止血液丢失的关键。 机体的正常止（凝）血，主要依赖于完整的血管壁结构和功能，有效的血小板质量和数量，正常的血浆凝血因子活性。 其中，血小板和凝血因子是生理性止（凝）血的重要成分。

凝血系统 传统的凝血模式 通常分为内源性和外源性凝血途径。 凝血系统由多种凝血因子组成，多数凝血因子是在肝脏合成，并以酶原的形式存在于血浆中。凝血因子包括：凝血因子I（FI）、Ⅱ (FⅡ)、Ⅲ (FIII)、Ca2+ (曾称为FⅣ)、V（FV）、Ⅶ(FⅦ)、Ⅷ(FⅧ)、Ⅸ(FⅨ)、X (FⅩ)、Ⅺ(FⅪ)、 Ⅻ(FⅫ)、ⅩⅢ(FXIII)。其中FIII也称组织因子，来源于组织细胞。 外源性凝血途径是指从组织因子激活至Ⅹ因子激活的过程。内皮损伤后,暴露的Ⅲ因子(组织因子)立即与Ⅶ因子结合而启动外源性凝血系统。 内源性凝血途径是指从Ⅻ因子激活至Ⅹ因子激活的过程。当血管壁发生损伤后,内皮下组织暴露,带负电荷的内皮下胶原纤维激活Ⅻ因子而启动内源性凝血系统。 Ⅷ因子和Ⅴ因子充当“放大器”的作用。在Ⅷ因子帮助下,Ⅸa因子激活Ⅹ因子的速度增加10万~100万倍,在V因子帮助下,Ⅹa因子激活Ⅱ因子的速度可提高30万倍。

凝血系统 传统的凝血模式

凝血系统 修订(新的）的凝血模式 III因子（组织因子）及Ⅻ因子分别是内源性和外源性凝血途径的启动因子。组织因子缺乏可以导致严重的出血，研究显示利用基因敲除技术使动物完全缺乏组织因子，大多数在胚胎期即死亡。在上世纪中后期发现了先天性Ⅻ因子缺乏的患者，理论上讲，Ⅻ因子缺乏也会像组织因子缺乏一样会导致严重出血，但缺乏因子Ⅻ的所有个体均没有出血表现，反而不同程度出现血栓形成倾向，由此人们对传统的凝血瀑布学说开始产生怀疑。 目前认为XII因子对体内血栓形成作用不大，无论是动脉系统血栓还是静脉系统血栓均起始于内皮损伤，内皮损伤后暴露的组织因子启动了外源性凝血途径，随后生成了少量的凝血酶（Ⅱa因子），这些早期生成的Ⅱa因子由于局部浓度低，并不直接激活纤维蛋白原成纤维蛋白，而是首先大量激活了血小板，为进一步血栓形成提供了更多的平台，随后又激活了Ⅴ因子、Ⅷ因子，最后激活了Ⅺ因子。以血小板的磷脂表面为反应平台，Ⅺa因子进一步激活IX因子生成IXa，IXa因子在VIIIa因子的辅助下大量激活X因子生成Xa，而Xa在VIIIa的辅助下大量激活凝血酶原生成凝血酶（IIa）,这样早期生成的微量的IIa经过几级放大产生了庞大数量的IIa，迅速大量激活纤维蛋白原为纤维蛋白，最终形成血栓。    

凝血系统 修订(新的）的凝血模式

凝血系统 自身性血栓与接触性血栓 自身性血栓包括生理性止血血栓、动脉和静脉系统的病理性血栓，而接触性血栓是指血液与身体以外的异物接触所形成的血栓，例如体外循环时血液与管路接触时所形成的微血栓、介入治疗中鞘管与血液接触所形成的血栓等。 无论是动脉还是静脉系统的自身性血栓，其形成的触发点均来自于内皮的损伤，内皮损伤后暴露出组织因子（又称III因子），组织因子与血液循环中的VIIa因子结合形成组织因子-VIIa因子复合物可激活凝血系统最终形成血栓，我们把该途径称之为自身性血栓途径。 接触性血栓是从XII因子激活开始的，与自身性血栓形成机制不同。XII因子又称为接触激活因子，由该因子所启动的血栓形成过程，我们称之为接触性血栓途径。 因为Ⅻ因子不参与人体自身性血栓形成，只参与接触性血栓的形成。因此XII因子缺乏的患者生理性止血功能不会受到影响，不会出现出血倾向。

凝血系统 组织因子 组织因子（tissue factor，TF），即凝血因子Ⅲ（factorⅢ），是唯一不存在于正常人血浆中的凝血因子。它存在于血管内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞上，其中脑、肺、胎盘中含量丰富。 炎症、感染、内毒素、免疫复合物等可促使组织因子合成和表达，并可释放到血浆中。各种原因引起组织因子活性的升高将会导致血管内血栓形成，从而引发多种疾病。 DIC、血栓性疾病、内毒素血症、恶性肿瘤时，血浆组织因子水平升高，反映凝血系统的激活。TF 不仅参与血栓形成的始动过程, 而且还参与血栓的不断增大以及血栓形成的整个过程, 即血栓形成是循环中的TF 不断覆盖在血栓表面, 反复启动凝血, 最终使血栓不断增加的过程。

抗凝系统 组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI) 人体最主要的抗凝系统包括：组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)，属于库尼(Kunitz)型丝氨酸蛋白酶抑制剂家族蛋白，分为组织因子途径抑制因子-1(TFPI-1)和组织因子途径抑制因子-2(TFPI-2)。 TFPI-1以抗凝血作用为主，主要由血管内皮细胞合成, 是体内最强的生理性抗凝物质。TFPI-1有276个氨基酸，由N端，3个重复的Kunitz结构域(K1、K2和K3)和c端组成。 研究显示，TFPI-1的Kl结构域与VⅡa因子结合，K2结构域与因子（Xa）结合，K3结构域没有直接抑制蛋白酶的功能，但它和C端对于肝素和细胞表面的结合是必需的。TFPI-1的K2结构域与因子Xa结合，形成TFPI-Xa复合物；TFPI-1 K1结构域与因子VⅡa相互作用，最后形成TF-FVⅡa-TFPI-Xa四聚体，从而中断外源性凝血途径级联反应。

抗凝系统 组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI) TFPI-2通过结合并灭活TF/Ⅶa复合物减少凝血酶的生成，同时也抑制Ⅹa因子，而且这些作用可以被肝素大大增强。 TFPI-2对动脉粥样硬化斑有保护作用。

抗凝系统 抗凝血酶Ⅲ 抗凝血酶Ⅲ是血浆中一种丝氨酸蛋白酶抑制物（serine protease inhibitor），因子Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、Xa、Ⅻa的活性中心均含有丝氨酸残基，都属于丝氨酸蛋白酶（serine protease）。 抗凝血酶Ⅲ分子上的精氨酸残基，可以与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合，这样就“封闭”了这些酶的活性中心而使之失活。 在血液中，每一分子抗凝血酶Ⅲ，可以与一分子凝血酶结合形成复合物，从而使凝血酶失活。

抗凝系统 蛋白C系统 蛋白C系统是体内另一重要的生理性抗凝物, 分子量为62000，它由肝合成，并有赖于维生素K的存在。 蛋白质C以酶原形式存在于血浆中，凝血酶与凝血酶调节蛋白结合使蛋白C激活成为活化的蛋白C(APC)。 激活的蛋白质C具有多方面的抗凝血、抗血栓功能，主要的作用包括：灭活凝血因子Ⅴ和Ⅷ，限制因子Χa与血小板结合，增强纤维蛋白的溶解。

血栓治疗进展 血栓性疾病防治的目的在于改善高凝状态、再疏通或重建血流通路，以防止组织缺血、坏死。 在制定抗血栓形成的治疗策略时，首先要注意受累的部位是静脉或是动脉循环系统；血管受累的程度与部位；血栓形成的扩展，栓塞或复发的危险性；以及抗血栓形成治疗与出血的相对利弊。 动脉血栓治疗侧重抗血小板治疗，应用抗血小板药如阿司匹林、氯吡格雷等可减少动脉血栓的发生；而静脉血栓形成主要为血液瘀滞和高凝所致，因此应增加活动和使用抗凝血药如华法林、肝素，而且应该注意有无易栓症。 由于血栓形成后随着时间的迁延纤维蛋白向结缔组织转化，因此溶栓药的使用愈早愈好。

抗血小板药 抗血小板药可抑制血小板粘附聚集功能，从而产生抗血栓的效应。根据其作用机制分为2类：抑制血小板代谢类药物和血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/ Ⅲa 受体拮抗剂。 临床上常用的抗血小板药有阿司匹林、 氯吡格雷、糖蛋白（GP）Ⅱb /Ⅲa受体抑制剂，这是目前为止作用最强的一类抗血小板药，如阿昔单抗、埃替非巴肽及替罗非班等。 西洛他唑，是一种磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂,通过抑制磷酸二酯酶活性和阻碍cAMP降解，导致cAMP 浓度在血小板和血管内上升,具有抑制血小板聚集及血管扩张作用,防止血栓形成和血管阻塞。

抗凝血药 抗凝血药有肝素、低分子肝素、华法林 、水蛭素(凝血酶的直接抑制剂) 、重组水蛭素、硫酸皮肤素、fondaparinux sodium和Ximelagatran等。 其中重组水蛭素、fondaparinux sodium 和Ximelagatran为近年发展的新型抗凝药。在体内，fondaparinux选择性与抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ) 上的戊聚糖结合位点结合，使得ATⅢ的构象发生不可逆改变, 使其抗Xa因子的活性增强300倍。Xa因子是内源性和外源性凝血途径的交汇点，fondaparinux对Xa因子的选择性抑制作用使凝血反应在其核心步骤被阻断，从而防止了血栓的形成和发展。Ximelagatran是与凝血酶活性位点直接结合并产生抑制作用的前体药物，经小肠吸收后迅速被转化为美拉加群（Melagatran），美拉加群与凝血酶结合，阻止纤维蛋白原转变成纤维蛋白。Ximelagatran抗凝反应的可预测性良好,不需要凝血监测。

抗凝血药 新认识 分析抗凝药物预防和治疗自身性血栓的能力和接触性血栓的能力。 目前临床上常用的静脉抗凝药物有普通肝素、低分子量肝素、戊糖（磺达肝睽钠）与比伐卢定（水蛭素类药物），其中普通肝素、低分子量肝素、戊糖都是通过加快抗凝血酶III灭活凝血因子的速度而起到抗凝作用的，该类药物的主要作用是抗Ⅹa和抗Ⅱa因子活性。 肝素类药物抗Xa活性对分子量不敏感，抗IIa活性则依赖分子量的大小。分子量越大，抗IIa活性越强。肝素分子量一定要达到5400 Da以上才具有抗Ⅱa活性。

抗凝血药 新认识 普通肝素平均分子量15 000 Da，绝大多数分子在5400 Da以上，其抗Ⅹa与抗Ⅱa活性之比约为1：1。 低分子肝素平均分子量为4000 Da～5000 Da，分子量在5400 Da以上的分子片段所占比例较小，一般情况下其抗Xa：抗IIa活性约2～4：1。 戊糖（磺达肝睽钠）的分子量只有1700 Da左右，由于缺乏分子量在5400 Da以上的分子片段，因此只有抗Ⅹa活性而没有抗IIa活性。 水蛭素类药物（比伐卢定）直接与因子IIa结合抑制其活性，对其他凝血因子没有作用。 ACT（活化凝血时间）实验是把抽出的血液放入装有白陶土或硅藻土的试管中，观察血液凝固时间的长短，其值即为ACT值。白陶土对于血液而言是一种异物，通过激活XII因子促使血液发生凝固，其途径为接触性激活途径。 一种药物延长ACT的能力可直接反应该药物预防接触性血栓的能力。 

抗凝血药 新认识 水蛭素（只有抗Ⅱａ因子的能力）能使ACT明显延长，因此水蛭素类药物具有很好的预防接触性血栓的能力。而戊糖（只有抗Ⅹａ因子能力）随着浓度的增加ACT几乎不发生变化，因此，戊糖抑制接触性血栓的能力非常弱。 普通肝素可使ACT明显延长，而治疗量的低分子肝素仅能使ACT轻度延长。 普通肝素、低分子肝素和戊糖等药物延长ACT的能力主要取决于其对IIa因子的抑制能力。或者说，普通肝素、低分子肝素和戊糖等药物预防接触性血栓的能力可以通过其对IIa因子的抑制程度来判断。

抗凝血药 新认识 Xa因子主要以复合物形式出现而非游离状态存在。Ⅴa因子保护Ⅹa因子不被抗凝血酶Ⅲ灭活，但并并不干扰抗凝血酶III对IIa因子的抑制。 戊糖需要通过抗凝血酶III来抑制Xa，而其只能对游离的Xa起到作用，在体内Xa因子主要以与Va因子结合的形式出现的，一旦Xa被Va因子保护，抗凝血酶III就不能充分抑制它的活性，戊糖并不能彻底阻断体内IIa因子的生成。 普通肝素与低分子肝素等，虽然通过抑制Ⅹa因子同样不能完全阻断IIa因子的生成，但由于它们同时具有通过抗凝血酶III充分灭活IIa因子的能力，因此可以延长ACT，也就有了抑制接触性血栓的能力，而其抑制接触性血栓的能力与其对IIa因子抑制的强度成正比。

抗凝血药 新认识 目前临床上常用的静脉抗凝药物如普通肝素、低分子量肝素、戊糖与比伐卢定都有很好的防治自身性血栓的能力，但他们预防接触性血栓的能力却有巨大的差异。 普通肝素、低分子量肝素、戊糖等预防接触性血栓的能力取决于他们抑制IIa因子（凝血酶）的能力。普通肝素具有很强的抑制IIa因子的能力，因此具有很强的预防接触性血栓的能力，可以用在体外循环等强促凝（接触性血栓）操作中。低分子肝素抑制IIa因子的能力较普通肝素明显降低，预防接触性血栓的能力也显著降低，不适用于体外循环等强促凝操作，但可用于冠心病介入治疗等低促凝操作中。低分子肝素主要有达肝素、那屈肝素和依诺肝素等。 达肝素抗Ⅱa活性最强，其次为那曲肝素、依诺肝素。达肝素理论上讲有较好的抑制接触性血栓的能力，应用于PCI中有一定优势，但需要更多的临床研究提供更多的证据。戊糖不具备抑制IIa因子的能力，因此即使在冠心病介入治疗等低促凝操作中也需要补充抗IIa因子活性（普通肝素50U～60U/kg），以弥补其抑制接触性血栓能力的不足。

溶血栓药 溶血栓药纤溶酶原转化为纤溶酶，后者溶解血栓中已形成的纤维蛋白，较抗凝疗法更为直接而有效。 最好在血栓形成后1～2天内使用。用于临床药物有链激酶(SK)、尿激酶(U K)、和组织型纤溶酶原激活剂（t-PA )等。 第三代溶栓药：此类药的优点可使其滴注的速度更快,专一性更强。包括：瑞替普酶、孟替普酶、替尼普酶等。另外还有新开发的溶栓药：安克洛酶于1999 年在英国上市，它可降低血液粘稠度；DSPA-α1为一种天然溶栓药，溶栓能力与t-PA 相同，但有更高的纤维蛋白特异性，目前已进入Ⅱ期临床试验。