第二篇：外周神经系统药理 第五章：传出神经系统药理概论

第一节 概 述 中枢神经系统 NS 传入神经系统 外周神经系统 传出神经系统

一、传出神经系统解剖分类 支配心脏、平滑肌和腺体等 传出神经系统 交感神经 植物神经系统 （自主神经） 副交感神经 运动神经系统 支配骨骼肌

ab Ach M NA N1 Ach Ach N1 Ach N1 M Ach Ach N2 汗腺、 骨骼肌血管 中 枢 神 经 汗腺、 骨骼肌血管 中 枢 神 经 交 感 神 经 M 心血管、平滑肌、腺体、眼睛 NA Aa ab N1 Ach Ach N1 肾上腺髓质 副交感 Ach N1 M Ach Ach 运动 N2 骨骼肌

二、传出神经突触的超微结构 交感神经末梢分为许多细微的神经分支，其分支都有连续的膨胀部分，呈稀疏串珠状，称为膨体(varicosity)。每个神经元约有3万个膨体。膨体内有线粒体,每一个膨体内约有1000 个囊泡,囊泡内可合成递质,贮存递质。

突触：节前纤维与次一级神经元的连接；神经末梢与效应器的连接。突触是传出神经系统完成传递信息的重要结构。突触由突触前膜、突触间隙、突触后膜三部分组成。

突触前膜：神经末梢靠近间隙的细胞膜称突触前膜，前膜是神经递质合成、贮存、释放的部位，前膜存在受体。 突触后膜: 效应器或次一级神经元靠近的 细胞膜称突触后膜,后膜上有与递质相结合 受体。

突触间隙(synaptic cleft): 前膜与后膜间的空隙，间隙宽约有15~1000nm,间隙内存在有递质及灭活递质的酶。

三、 传出神经系统的递质 递质(transmitter):当神经冲动到达末梢时,从末梢释放的一种化学传递物称为递质.递质传递神经的冲动和信号,与受体结合产生效应。 递质是由神经末梢膨体内合成、贮存、前膜释放，释放的递质与受体结合产生效应，或被酶所灭活。

去甲肾上腺素(NA) 传出神经系统递质 乙酰胆碱(Ach)

(一）NA的生物合成、贮存、释放和消失过程 多巴 多巴脱羧酶 酪氨酸 多巴胺 酪氨酸羟化酶 多巴胺-羟化酶 NA 胞浆 囊泡 苯乙胺-N-甲基转移酶 Ad

2.NA的贮存 NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合,贮存于囊泡中，一个囊泡内约含有10000分子的NA。

3.NA的释放 (1) 胞裂外排(exocytosis)：当神经冲动到达末梢时，Ca2+进入末梢，Ca2+降低胞浆粘稠度，促进囊泡向前膜移动，囊泡与前膜融合，形成裂孔，NA排入突触间隙。

(2) 量子化释放(quantal release)：每一个“量子”相当一个囊泡的释放量，一个“量子”释放不引起动作电位，数百个“量子”释放才引起动作电位的产生及效应。 (3) 从囊泡中溢出、置换出NA。

4.NA的消失 (1) 摄取(uptake) ① 摄取-1 (uptake-1)或神经摄取(neuroal up-take)或摄取贮存型。释放到间隙的NA约有75~90%被神经末梢摄取到囊泡内贮存重新利用。主动转运机制。

②摄取-2 (uptake-2)或非神经组织摄取（non- neuroal up-take)或摄取代谢型。心肌、血管、肠道平滑肌摄取NA,摄取的NA很快被COMT和MAO代谢。

(2).灭活 ① 摄取-1的NA，部分末进入囊泡可被胞质中的线粒体膜上的单胺氧化酶(mono-anine ox-dase,MAO)破坏。 ②摄取-2的NA被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶(actechol-O-ethyltransferease,COMT)和MAO所破坏。 (3).释放的NA与突触后膜的受体结合产生效应。

(二)Ach的生物合成、贮存、释放及消失过程

2.Ach的贮存 Ach合成后进入囊泡，与囊泡内的ATP及囊泡蛋白结合，贮存于囊泡中。每一个囊泡内约含1000~50000分子的Ach。

3.Ach的释放 胞裂外排和量子化释放。 4.Ach的消失 Ach释放到间隙后，被间隙内的乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)所水解。每一分子的AchE 1min内可水解105分子Ach。

四、传出神经按递质分类 根据神经末梢所释放的递质不同，将传出神经分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经。

1、胆碱能神经(cholinergic nerve)：兴奋时神经末梢能释放Ach的神经。 (1) 全部交感和副交感神经节前纤维； (2) 全部副交感神经节后纤维； (3) 运动神经； (4) 极少数交感神经节后纤维：汗腺、肾上腺髓质。

2、去甲肾上腺素能神经 兴奋时神经末梢能释放NA的神经。 包括：绝大部分交感神经节后纤维

五、传出神经系统的受体 (一）受体命名 根据递质选择性与受体结合的不同而命名。 1、胆碱受体(acetylcholine receptor)：能选择性与Ach相结合的受体。 2、肾上腺素受体(adrenoceptor) ：能选择性与NA、AD相结合的受体。

(二)、受体分型 1、胆碱受体 (1) M 受体(毒蕈碱受体，Muscarinereceptor,M受体) 用药理学方法,以配体对不同组织M受体相对亲和力不同,将M受体分为五种亚型,称为M1、M2、M3、M4、M5。 用分子生物基因技术发现M受体也有五种亚型，分别用m1、m2、m3、m4、m5命名。这两种亚型M受体的分布、效应基本相对应。

M1：中枢皮质、海马：中枢兴奋。 突触前膜：激动时抑制Ach释放。 神经节：神经节除极化。 胃粘膜壁细胞：胃酸分泌；胃肠活动。 瞳孔括约肌、睫状肌。 M2：中枢、突触前膜:激动时抑制Ach释放。 心脏：窦房结、心房，房室结、心室， 激动时抑制。

M3: 外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加 胃肠平滑肌、支气管平滑肌、膀胱逼尿 肌兴奋收缩。 血管平滑肌扩张 中枢抑制 M4: 外分泌腺、平滑肌、中枢神经 M5: 中枢神经

M受体小结 M受体： 心脏：抑制，四负。 腺体：汗腺、唾液腺、胃腺、呼吸道腺。 分泌增加。 眼睛：瞳孔、睫状肌收缩。 胃肠平滑肌：兴奋时收缩，蠕动增加，括约肌 松弛。 膀胱逼尿肌：兴奋时收缩，蠕动增加，括约肌 支气管平滑肌：兴奋时收缩。

(2) N 胆碱受体（烟碱受体，Nicotine receptor) N1(NN)受体：神经节N受体 N2(NM)受体：骨骼肌神经肌肉接头N受体

2、肾上腺素受体 (1) 受体 1 受体：皮肤、粘膜血管，内脏血管 1受体激动时血管收缩。 冠状血管收缩。 胃肠平滑肌松弛。

突触前膜：激动时负反馈抑制NA的释放。 2受体 突触后膜（20%）:皮肤、粘膜血管收缩， 胃、肠平滑肌松弛,脂肪分解。

(2)  受体 1受体：心脏， 1受体激动时心脏兴奋性增加， 心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量 增加。

2受体： 支气管平滑肌、冠状血管、骨骼肌血管的2受体激动时均表现为扩张。 骨骼肌收缩。 糖原分解、糖异生、脂肪分解。

突触前膜受体：激动时促进NA释放。 中枢受体：激动时交感神经活性增加。

3、多巴胺受体（DA) (1)中枢DA (2)外周DA： 肠系膜血管、肾血管、冠状血管扩张。

（三）受体反应的分子机制 1、受体与离子通道的偶联 N2受体属于配体门控离子通道受体。N2受体是一种脂蛋白，分子量为25万，由4种5个亚基组成，包括两个亚基，分子量为40000；一个亚基，分子量为50,000；一个亚基，分子量为57,000和一个亚基，其排列方式是：。这5个亚基均贯穿细胞膜，围绕成圆筒状，中间形成离子通道，在两个亚基上各有一个Ach结合位点，当Ach与亚基结合后，促使门控离子通道开放，胞外Na+、Ca2+进入胞内，产生动作电位，导致肌肉收缩。

图5-5 N2烟碱受体 5个亚基各含约450个氨基酸，此5个肽链形成一个跨膜的环，在细胞内固定于细胞骨架上，每一肽链跨膜4次，N 端和C端都位于胞外部(如亚单位剖面所示)。肽链在胞外被糖基化，在胞内被磷酸化，导致受体脱敏，2个单位各有一个Ach结合点，两者都结合1分子Ach后，钠离子通道开放，细胞除极兴奋。

2、受体与酶的偶联 (1) M受体与G-蛋白（鸟苷酸结合调节蛋白）偶联M受体激动后，通过G-蛋白 激活 磷脂酶C(phospha- Lipase C) 增加 三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG )的形成 产生 一系列的生物效应。

磷脂酰肌醇系统

G-蛋白位于细胞膜内侧，由、、 三个亚单位组成的三聚体。 兴奋性G-蛋白(Gs)：激活腺苷酸环化酶(AC) ， 使cAMP增加。 抑制性G-蛋白(Gi)：抑制AC,使cAMP减少。 M受体激动时，抑制AC，激活K+通道而抑制Ca2+通道产生效 应。

(2) 1受体与兴奋性G-蛋白(Gs)偶联1受体，通过Gs激活磷脂酶C，增加第二信使IP3和DGA的形成，而产生作用。 (3)2受体与抑制性G-蛋白(Gi)偶联2受体，，通过Gi抑制腺苷酸环化酶，使cAMP减少而产生作用。

(4) 2受体与(Gs) 偶联2受体，通过Gs激活激活腺苷酸环化酶，使cAMP增加，而产生作用。

细胞间的信息传递有许多信息分子参与。细胞外的信息分子，将信息从某一细胞传递至另一细胞，即为第一信使，包括神经递质、激素、细胞因子等；细胞内的信息分子，即为第二信使，包括cAMP、IP3、Ca2+、DG等，则承担将细胞接受的外来信息转导至细胞内，最终引起相应的生物效应，其信息传递过程一般为： 第一信使 受体 第二信使 效应蛋白质 生物效应

六、传出神经系统的生理功能 去甲肾上腺素能神经兴奋 胆碱能神经兴奋 心脏： 兴奋 抑制 血管： 收缩 扩张 胃肠平滑肌： 舒张 收缩 去甲肾上腺素能神经兴奋 胆碱能神经兴奋 心脏： 兴奋 抑制 血管： 收缩 扩张 胃肠平滑肌： 舒张 收缩 支气管平滑肌： 舒张 收缩 膀胱逼尿肌： 舒张 收缩 瞳孔： 散大 缩小 唾液： 稠 稀 汗腺： 手心脚心分泌 全身分泌 骨骼肌： 收缩(2受体) 收缩

七、传出神经系统药物的基本作用及分类 （一）基本作用 1.直接作用于受体： 药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，产生的效应与神经末梢释放递质的效应相似，称为激动药。药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，并妨碍递质与受体结合，从而 产生递质相反的作用，称为阻断药或拮抗药。

2.影响递质 (1)影响递质释放 ①促进递质释放如麻黄素，间羟胺等。 ②抑制递质释放如可乐定，碳酸锂等。 (2)影响递质转运和贮存如利舍平，去甲丙咪嗪等。 (3)影响递质的转化如AchE抑制药：新斯的明， 有机磷酸酯类等。

(二）、分类 拟似药 拮抗药 1、胆碱受体激动药 1、 胆碱受体阻断药 (1)M,N受体激动药 :卡巴胆碱 (1) M受体阻断药 拟似药 拮抗药 1、胆碱受体激动药 1、 胆碱受体阻断药 (1)M,N受体激动药 :卡巴胆碱 (1) M受体阻断药 (2)M受体激动药:毛果芸香碱 ①非选性M受体阻断药:阿托品 (3) N受体激动药:烟碱 ② M1受体阻断药:哌仑西平 2、抗AchE药:新斯的明 ③ M2受体阻断药:拉碘胺 3、肾上腺受体激动药 ④ M3受体阻断药: (1) 受体激动药 hexahydrosiladifenidol ①  1  2 受体激动药:去甲肾上腺素 2、AchE复活药:解磷定 ②  1受体激动药:去氧肾上腺素 3、肾上腺受体阻断药

③  2 受体激动药:可乐定 (1) 受体阻断药 (2)  、ß受体激动药:肾上腺素 ①  1  2 受体阻断药: 酚妥拉 (3) ß受体激动药明 ②  1 受体阻断药:哌唑嗪 ② ß1受体激动药:多巴酚丁胺 ③  2 受体阻断药:育亨宾 ① ß1、ß2受体激动药:异丙肾上腺素 (2) ß受体阻断药 ③ ß2 受体激动药:沙丁胺醇 ① ß1、ß2受体阻断药: 普萘洛尔 ② ß1 受体阻断药：阿替洛尔 ③ ß2 受体阻断药:布他沙明 (3)  1、  2 、 ß1、ß2受体阻 断药:拉贝洛