南非波彻斯卓姆，西南大学，工业制药研究中心 WHO讨论会 抗结核药的质量、GMP和生物等效性 中国，嘉兴 2007年11月5日-9日 活性药物成分(API) Theo Dekker 博士 南非波彻斯卓姆，西南大学，工业制药研究中心

具有特殊标准的多源药品（仿制药）的销售许可：药物监督管理部门手册（WHO， 蓝皮书） 什么是 API? 活性药物成分 (API) 一种药品生产中作为治疗活性组分（成分）的物质或化合 物 具有特殊标准的多源药品（仿制药）的销售许可：药物监督管理部门手册（WHO， 蓝皮书） 本会议仅针对非生物API

World Health Organization 演讲方法 2017年3月22日星期三 汇总并解释所获得的关于API的信息 （预先研究-案头研究） 例如： 各个方面的文献（化学/物理） 药典中的专论 API档案要求 一般准则，第4-9页 CEP API 主文件步骤（Master File Procedure） 一般准则正在修订中

Part 1 关于API的信息 (供API和FPP生产商)

为何需要关于API的信息? 对已公布数据进行系统研究的好处包括： 对API完备的科学的认识，关于 化学方面如立体化学、稳定性 & 分解 化学方面如立体化学、稳定性 & 分解 物理方面如溶解度、多态性 & 光谱测定数据 分析方面 有助于风险管理的科学知识 对药物开发很重要 节省时间/成本 有助于档案汇编、 APIMF …

哪里/如何寻找信息 标准著作 /丛书 /书籍 – 例如： 联机检索杂志 例如 药典专著 结构&立体化学分析（和文献） 药物物质和赋形剂（分析）概述 [版本：Florey / Brittain – 32卷] Merck 索引 (结构、性质) 药学原理 (第12版) (“旧” API) 联机检索杂志 例如 国际药学文摘、化学文摘、分析文摘&网络 同领域综述性期刊 药典专著 结构&立体化学分析（和文献）

药典和其他标准著作中关于API的现有信息举例 缩写： Merck Merck 索引 （第14版， 2001） Apr 药物物质和赋形剂分析概述，32卷（有时名字会变） Codex 药典 （第12版，1994）

结核病API：收录情况表 API IntPh PhEur USP Merck APr Codex 利福平 ✓ 盐酸乙胺丁醇 吡嗪酰胺 雷米封 硫酸链霉素 氨丁卡霉素 卷曲霉素 卡那霉素

结核病API:收录情况表(续) API IntPh PhEur USP MI APr Codex 环丝氨酸 ✓ 乙硫异烟胺 氧氟沙星 莫西沙星 丙硫异烟胺 p-氨基水杨酸 (和钠盐)

来自资料和结构的信息 API为有机物质，其具有独特的化学结构，包括立体化学 这些结构，和固/液态条件，大体上决定了API的化学和物 理性质

来自资料和机构的信息 利福平 水解（25-去乙酰基） 光敏 氧化（N-氧化物） 苯醌 氧化（苯醌） 水解（3-甲酰-利福霉素）

来自资料和结构的信息 3-甲酰-利福霉素 o 醛基为活性的

来自资料和结构的信息 利福平（讨论-1） 氧化 氢醌基 叔胺 氧化增强 API主要分解（为利福平苯醌） 增强在碱性介质中的溶解性 中度易氧化（为N-氧化物）prone towards oxidation (to N-oxide) 增强在酸性介质的溶解性 氧化增强 金属离子 低 pH

来自资料和结构的信息 利福平（讨论-2） 水解 腙 (亚胺) 基 25-乙酰 (酯) 基 光敏 水解为 3-甲酰-利福霉素 水解为 25-去乙酰基利福平 (很小) 光敏 由于与分子的结合（不饱和）

来自资料和结构的信息 利福平（讨论-3） 特殊保存条件? 国际药典： 利福平应保存在 一个密封的容器中 （避免接触空气、水分和氧） （低渗透率容器） 避光 不超过15°C, 或 氮气环境中，不超过30°C （无氧气）

利福平杂质 (TLC) 对照：利福平IntPh 相关物质测定 片剂限度 （见胶囊剂BP） 硅胶 R1 CHCl3/甲醇 : 85/15 日光检测 片剂限度 （见胶囊剂BP） a 利福平检验物质: 20 mg/ml b 苯醌: 0.8 mg/ml (4.0%) c N-氧化物: 0.3 mg/ml (1.5%) d 3-甲酰-利福霉素: 0.1 mg/ml (0.5%) e 利福平: 0.2 mg/ml (1.0%) a b c d e

来自资料和结构的信息 雷米封 小分子 (非常稳定) 基本氨基功能 在逆境条件下（尤其异烟酸&联氨）能水解 伯胺- 与醛起化学反应，例如 还原糖/乳糖 3-甲酰-利福霉素 (利福平分解产物) 见介绍: FPPs – 剂型问题?

p-氨基水杨酸 弱碱基– 与还原性糖反应? + CO2 羧酸和 苯酚基: 酸性 脱羧基 钠盐 (美国药典、英国药典、欧洲药典专著) 专著中m-氨基苯酚的限度检查 (API & 片剂) 在碱性介质中比酸性介质中更稳定 肠溶包衣颗粒剂 + CO2

文献支持形式 档案中的信息应包括 完整的可追溯的参考资料引用, 如: 出版物或相关页影印件 Devani, M.B., Shishoo, C.J., Doshi, K.J. & Patel, H.B. Kinetic studies of the interaction between isoniazid and reducing sugars. Journal of Pharmaceutical Sciences, 74, 427-432 (1985) Hassan, M.M.A., Jado, A.I., & Zubair, M.U. Aminosalicylic acid. In Florey, K., ed. Analytical Profiles of Drug Substances, vol. 10. New York: Academic Press, p. 1-27 (1981) 出版物或相关页影印件

Part 2. API档案要求 参见: 一般准则 (第二部分) * PQIF * APIMF步骤总纲 * 修订中

API分类 (非生物) 活性药物成分 众所周知的API 新的化学实体 (NCE) 药典 API 非药典API 用于创新产品 药典中API专著 较低 风险 较高

World Health Organization 高风险 API 2017年3月22日星期三 FPP 没有在ICH地区及相关国家注册 ICH 在国际上使用的主要药典和ICH指导方针中是非正式的，需评价 没有参考标准/比较物： 药物等效性研究 生物等效性研究 需国家DRA特别对其应用进行评估，以获取销售许可/预先资质审查

World Health Organization Low-risk APIs 2017年3月22日星期三 CEP (适合性证明书) 收入档案 APIMF (活性药物成分主文件) 公开部分 (申请人) 保密部分(WHO 或 DRA) 药典专著 稳定性文献证据 专著中控制合成中的杂质和分解物 不包括1类溶剂；控制2类/3类溶剂 FPP 在ICH地区注册 (DRA)

第二部分. API 科学资料 下列选择之一 (按照优选顺序排列) 合格的CEP (适应性证明书) APIMF (API 主文件) 所有附件 提供CEP 2.2.2, 2.5.2, 2.6 and 2.7没有包括的信息 APIMF (API 主文件) 由API生产商提交 包括总纲第二部分中要求的所有信息 APIMF 步骤 –优选 完成第二部分（申请人） API生产商提交签署声明，合成和下面的纯化按照档案描述进行

档案内容 2.1 命名 (INN, 系统的及其他) ■ 2.2 性质 (结构、立体化学等) ** 2.3 生产地点 ■ 2.2 性质 (结构、立体化学等) ** 2.3 生产地点 ■ 2.4 合成路径 (杂质等) ** 2.5 规格 ** 2.6 容器闭合系统 (包装) ■ 2.7 稳定性试验 ■ 见总纲 – 未讨论 ** 要求可能不同，取决于API是否为药典中的

2.2 API性质 三个方案: 2.2.1 IntPh, PhEur 或 USP 中描述的API (非药典) 2.2.3 文献中的信息 见本介绍其他部分 第7届EOI招标会中所有的结核病API 均为药典中的 左氧氟沙星除外 (氧氟沙星的S对映异构体) 因此，关注药典中的API * PhEur 包括 BP

2.2.1 API 性质 非药典 结构/立体化学正确性的证明 物理-化学性质在2.2.2中讨论 (下一页) 单晶X射线结构 (足够) 或 光谱测定数据 (IR, 1H & 13C NMR, MS等): QA 验证光谱和表列数据的复印件 选定结构，或 与同领域综述文献API数据比较，优选新的出版物 (表格形式!!). 强烈推荐 例如 1H & 13C NMR (列表比较) & 旋光度 物理-化学性质在2.2.2中讨论 (下一页)

2.2.2 API性质 药典 结构验证 官方对照准标的红外光谱 物理-化学性质和其他相关性质，如 水中溶解度 (pH的作用)和有机溶剂 多晶型物和假多晶型物的存在/缺失，如溶剂化物 (XRPD, DSC, IR) 见 FPPs 介绍 (利福平) 吸湿性 在4FDC片中的盐酸乙胺丁醇 (FPP介绍) 粒度

2.2. API性质 多态性 多态性 (ICH Q6A – 见决定树) 相同API的不同多晶型物 多态性尤其重要 溶剂化物/水合物 (如无水奈韦拉平和奈韦拉平，见PhInt 专著) 无定形形式 (溶解介绍中的利福平) 相同API的不同多晶型物 可能影响产物性能、生物有效度或稳定性 应指定和控制恰当的固态 多态性尤其重要 当API （极）难溶于水介质 时 (BCS)

2.2. API性质 举例: 结核病API溶解性 API 水 CHCl3* 乙醇 1 Merck 索引 第14版 2 药典 第12版 * 二氯甲烷具有类型于溶剂氯仿的性质，但优选安全原因 API 水 CHCl3* 乙醇 利福平 水: 微溶 1,2 pH 7.5: 0.3% 2 pH 5.3: 0.4% 2 pH 2.0: 10% 2 随意溶解1,2 微溶 2 盐酸乙胺丁醇 50% 2 0.1% 2 20% 2 乙胺丁醇碱 零星溶解 2 极易溶 2 雷米封 14% 1 0.1% 1 2% 1 吡嗪酰胺 1.5% 1 0.7% 1 0.6% 2

2.4 合成路径 见PQ网址上的APIMF步骤总纲 本部分结束时的一些注意事项 推荐的参考文件 ICH 总纲 Q7: 活性药物组分GMP指导

2.4 合成路径 要求: 合成应 产生正确的结构、立体化学和多晶型物& 粒度 (如果相关) 严格控制，关键步骤要验证 (GMP) 生产的API应连续地符合质量和安区的合格标准（包括杂质限度） 有机 & 无机杂质，剩余溶剂 TSE安区验证

2.4.1 API合成 非药典 (详述) 过程流程图包括，如 过程中每一步的详细描述，包括 过程中杂质（可能）的讨论 可替代过程描述 结构 (起始物 & 中间产物)、试剂、催化剂、溶剂 过程中每一步的详细描述，包括 反应条件、纯化、再加工、数量、批量 过程中控制、关键步骤 (有待验证) 过程中杂质（可能）的讨论 有机物、剩余溶剂、催化剂、无机物 可替代过程描述 杂质依然未变

2.4.1 API合成 非药典 (续) API 有限杂质（安全问题） 提供规格 起始材料和中间产物（如分离） 试剂、溶剂、催化剂 提供使用/未使用动物或人体器官材料的声明 (TSE) 传播性动物海绵状脑病体的风险 (WHO TRS 908, Annex 1 or EMEA/410/01 Rev.2) API 有限杂质（安全问题）

2.4.2 API合成 药典 合成概要 合成最后步骤信息，包括 使用/未使用TSE危险物质的声明 生产方法的流程图和概述，包括溶剂、试剂和催化剂名称 合成最后步骤信息，包括 纯化和结晶 使用/未使用TSE危险物质的声明 如果提交合格的CEP 不需要信息

2.4 合成路径 生产 API 、赋形剂和产物应使用1类溶剂，除非不可避免和证明是正 确的 (ICH QC3) 举例: 盐酸乙胺丁醇的生产 使用1,2-二氯乙烷为试剂 (不作为溶剂) 必须满足部分 API 规格, 限度 5 ppm (必须检验) 关注 限度 (ppm) 溶剂 致癌物质 2 苯 有毒，环境危害 4 四氯化碳 有毒 5 1,2-二氯乙烷 8 环境危害 1500 1,1,1-三氯乙烷

2.5.1 规格 非-药典 API ICH Q6A (新 API 产物) – 例如: 提供至少2批次的有效 提供建议规格的论证 杂质特征和范围 合成和分解，依据 ICH Q3A(R2) 残余溶剂，依据 ICH Q3C(R3) 验证的分析方法 [ICH Q2(R1)] 初次和二次（生产）标准的准备和效力决定，和CoAs 提供至少2批次的有效

2.5. 规格 参考标准 初级和二级标准 化学参考物质制备、保存和分发总纲 （修订） WHO, 技术报告系列 943 (2007) 附录 3

2.5. 规格 参考标准 PhInt 化学参考物质 国际化学参考物质 (ICRS) ：根据 WHO 专家委员会关于药 物制剂规格的建议，制备和保存 国际参考红外光谱 WHO 化学参考物质协作中心 (Apoteket AB, Centrallaboratoriet, ACL Prismavägen 2, SE-141 75 Kungens Kurva, Sweden) Fax: (+) 46 8 740 60 40 Email: who.apl@apoteket.se

2.5.1 规格: 非药典API 典型规格 外观/描述 鉴别 (至少一个规格, 如红外光谱) 水分含量或 LOD (水分 + 残留溶剂) 杂质 相关有机物质Related organic substances (合成和分解) 指定的 (可鉴别的和不可鉴别的), 包括光学异构体 非指定的 总有机杂质 无机杂质, 包括催化剂 残留溶剂 化验 对指定 API 重要的其他参数 例如粒度、多晶型物、微生物限度

2.5.2 规格 药典 API 专著名称及其复印件 适用现行的专著 专著中不包括其他关键规格，如 粒度和多晶型 来自特定合成过程的杂质 不包括在专著中 其他有效的分析方法 残留溶剂 (过程特异) 提供至少2批次有效的 valid CoAs

2.7 稳定性试验 2.7.1 API应力试验 (加压分解) 有助于 2.7.2 稳定性试验（常规）可提供证据 识别可能的分解产物和路径 确定分子稳定性 验证稳定性测定法的专一性 二极管阵列用于检测 API 峰的纯度 2.7.2 稳定性试验（常规）可提供证据 API质量如何随时间变化 理解一系列环境因素的影响 - 如温度、湿度和光 确定API二次检验周期 建议保存条件

第二部分. 提交 API 适用证明书（CEP）选择 由 EDQM (欧洲药品质量理事会) 发行，针对欧洲药典中 所描述物质 www.edqm.eu 两类 CEP 质量 CEP and TSE CEP 质量 CEP 证明 依据欧洲药典，通过欧洲药典专著中描述的分析方法，合适地控制物质的量 由CEP附件补充

CEP (续) 质量 CEP 信息 CEP 证书号 物质名称以及CEP持有者和生产地点的详细资料 物质依据欧洲药典指定版本专著中的方法被适当地控制 没有收录欧洲药典专著，具有附加方法的其他检验，如 杂质、残留溶剂限度 这些检验对控制物质来说是必须的 可以规定二次检验日期和保存条件 CEP 生效日期 通过声明Declaration of access (FPP生产商)

第二部分. 提交 API 主文件(APIMF)数据选择 World Health Organization 2017年3月22日星期三 自2007年1月执行的步骤 www.who.int/prequal/ 保护API生产商专有技术 提供 WHO PQ 评估小组关于 API 生产的全面信息 提供最终产品预审/生产申请者关于 API 生产的部分信息 APIMF 构成 申请者部分 (公开) & 限制 (保密) 部分 API 生产商应向FPP 申请者提供 APIMF的申请者部分 + 通过涵 Next we will have a short session on Self-inspection. We then turn to the topic of Personnel. Personnel should be seen by the pharmaceutical manufacturer as its most valuable resource. It is sometimes its most difficult one to manage. Inspectors need to be sure that there are sufficient human resources, with people who have the correct qualifications and acceptable levels of experience. An important issue for you to check is the conflict of interest that can arise if Quality Control is not properly independent of Production. For this reason a full day is required for this subject. This will be followed by a half-day session on Equipment. If you would like to have any particular piece of equipment discussed please write its name down and hand it to me at the end of this module. If possible we will discuss the item during the Equipment module. We shall then spend a full day on Premises. Here we are going to be looking at some of the fundamental issues, including the effect of the external environment, on a company’s ability to manufacture products in the appropriate conditions. This will be followed by a half-day session on Materials. Experience has shown that many problems arise as a result of the selection of unsuitable or impure materials. Many developing countries have financial constraints that work against using materials of the right quality.

World Health Organization APIMF 选择 (续) World Health Organization 2017年3月22日星期三 API 生产商应向 WHO PQ 小组提交 申请者部分 + 限制部分 + 通过涵 APIMF 只作为 FPP 档案的支持文件提交 APIMF 不是 API 的单独档案 仅对 API 开放的范围 药典和非药典 APIMF 内容 内容见 APIMF 指南附录1 对应于第二部分预审质量档案所需的数据 药典和非药典 API 间无差异 Next we will have a short session on Self-inspection. We then turn to the topic of Personnel. Personnel should be seen by the pharmaceutical manufacturer as its most valuable resource. It is sometimes its most difficult one to manage. Inspectors need to be sure that there are sufficient human resources, with people who have the correct qualifications and acceptable levels of experience. An important issue for you to check is the conflict of interest that can arise if Quality Control is not properly independent of Production. For this reason a full day is required for this subject. This will be followed by a half-day session on Equipment. If you would like to have any particular piece of equipment discussed please write its name down and hand it to me at the end of this module. If possible we will discuss the item during the Equipment module. We shall then spend a full day on Premises. Here we are going to be looking at some of the fundamental issues, including the effect of the external environment, on a company’s ability to manufacture products in the appropriate conditions. This will be followed by a half-day session on Materials. Experience has shown that many problems arise as a result of the selection of unsuitable or impure materials. Many developing countries have financial constraints that work against using materials of the right quality.

结束摘要 所提交的数据必须反应出 API 在安区、效率和质量方面适合用于 FPP 生产 必须非常了解其化学和物理性质，如 稳定性 (二次检验周期), 吸湿性, 晶体特性及溶解度 合成过程必须符合GMP要求 连续地生产具有所需化学和物理性质的 根据规定标准，限制杂质 API 规格应能完全控制 API，包括 同一性 杂质 (有机物、无机物、残留溶剂、TSE) 含量 (检验) 物理属性 (溶剂化, 多晶型物, 粒度, …)